AAV基因治疗产品中美IND申报CMC要求的差异

在确立药物初步生产工艺和控制要求之后，方可展开后续的非临床研究、IND申请以及临床试验。值得注意的是，在IND申请阶段，CMC数据是各模块中最丰富的，也是审评过程中更容易受到官方质疑的方面。与传统的生物制品相比，基因治疗药物的生产过程中更具挑战性，包括原材料、制造工艺及质量控制策略。本文重点介绍AAV基因治疗药物在中美进行IND申报时CMC要求的差异。

一、申报法规不同，但基本理念相同

以下是对中美法规的列举：

1、截至目前中国CDE颁发的相关法规：

● 2020版《中国药典》“人用基因治疗制品总论”

● 《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》2022.05.31

● 《腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》2023.07.25

● 《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）》2021.12.03

● 《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》2021.12.03

● 《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》2022.05.31

● 《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》2021.12.03

2、截至目前US FDA颁发的相关法规：

● CMC Information for Human Gene Therapy IND Applications _January 2020

● Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products _June 2015

● Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products _November 2013

● Testing Gene Therapy Products Replication Competent RetrovirusTesting of Retroviral Vector-Based Human Gene Therapy Products for Replication Competent Retrovirus During Product Manufacture and Patient Follow-up _January 2020

● Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products _January 2011

二、申报资料的不同

● 起始原材料应来源清晰，具有完整的溯源信息。

提供质粒构建的具体信息，包括原始质粒的来源、质粒结构图、重要基因或元件的序列来源及功能信息，详述质粒构建过程并对最终质粒序进行确认。

● 如使用生物源性物料，生产用细胞库外源性病毒因子检定需完全。

应按照药典相关要求建库，建库过程中使用物料风险等级，对生产用细胞库进行全面检定。生物源性物料几乎每次审评都尤其关注。来源、组分、使用阶段、使用必要性研究、质量控制、TSE/BSE声明。建议就送到有资质的第三方进行细胞库的完整的检测。

● 检定用细胞库需按建库管理，并进行检定。

检定用细胞库/毒种库应按建库管理，并按照药典相关要求进行检定。

● 申报资料需完善描述自制标准品/对照品信息。

对于自制标准品/对照品（质粒或DP对照品），申报资料中应有完整的标准品/对照品制备、分装、表征、标定和稳定性信息。

● 稳定性研究中，需描述周期，需包括关键稳定性检测项目，如感染性滴度、活性、超螺旋比例等敏感的稳定性检查项目。

● 关注给药系统相容性研究（in-use stability studies）。当给药系统采用了CDE（FDA）没有批准的器械，或者改变了该器械批准的用途时，需要提前与CDE （FDA）沟通。

● 关键检测方法特别关注，比如滴度，滴度的检测是非常重要的，因为它决定了后期的用药剂量的准确性，和不同批次之间的用药的准确性。ddPCR检测方法的方法学验证要做全面，包括中间精密度，准确性，最好改变一些条件进行方法学研究，因为在不同的实验室有可能会出现一些细微的变化。

● 对于产品的活性检测尤其关注，针对产品开发不同的活性检测，在稳定性的研究过程中，需在每个时间点进行活性检测。

● 申报临床试验时需提供非临床研究样品与拟用于临床研究的样品在生产用物料、生产工艺质量等方面的对比数据，非临床研究产品工艺要能代表临床研究产品工艺。如不能，需要进行质量桥接说明两批产品可比。

● 无菌检测中美有如下几点差异，需关注：1.检测用菌种来源要求不同；2.检测样品量不同；冲洗液和缓冲液区别。IND 申报可能对差异要求没那么严，但是在BLA阶段，FDA会关注这些差别。

三、关于生产场所的要求

中国CDE对场地的要求不高，但是FDA对场地的要求比较高，需要提供的场地的图纸，图纸需能展示人流物流的流向，以及如何避免不同的房间交叉污染。

在生产过程中需要注意，包括从人员，物料，设备，空调系统，一直到清洁整个系统，都要能够保证在生产过程中的环境和避免在不同产品之间的交叉污染。建议质量体系方面考虑以下几点：

● 人员上建议不同项目人员分开管理。

● 物料方面做好标识管理，有专门的物料通道，与人流、废物流完全分开。

● 直接接触产品的耗材，均为一次性使用或同一品种使用。

● 与产品直接接触的物料、耗材等均原位进行灭菌后，才能移出洁净区。

● 设备区分直接接触设备和间接接触设备，对直接接触的物料的设备使用前进行设备清洁确认。

● 空调系统：每个生产区域都有单独的空调系统。

● 清洁方面每个项目生产结束后进行臭氧和过氧化氢熏蒸。

相关文件下载、服务及学习课程：

合规文库：ICH Q10：药品质量体系

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