原始创新离我们有多远？-我国生物医药领域发展在回顾、展望和思考

本文对陈凯先院士2023年3月在亦弘商学院第二届苏州论坛的主题演讲进行整理和总结。陈院士主要分享了我国生物医药发展的现状和态势、我国药物研究和产业发展的瓶颈与短板、以及在全球生物医药产业迅速发展、以及美国总统拜登宣布启动国家生物技术和生物制造计划以减少美国在生物技术领域对中国的依赖的情况下，我们应该如何推动原始创新。

一、我国生物医药发展现状和态势

 我国重大品种研发成果显著：

1）自2008年以来，我国对10类重大疾病战略进行战略布局，包括恶性肿瘤（28%），病毒感染性疾病（17%），心脑血管疾病（11%），自免疾病（8%），糖尿病（5%），耐药性病原菌感染（5%），精神性疾病（3%），神经退行性疾病（2%），其他常见病和多发病（20%)。

2）截至2021年底，88个1类创新药包括化药和生物药，41个中药创新药获得批准;  

3)大约200个品种进入I期临床，160余个品种进入II期临床，200余个品种进入或完成III期临床试验；

4)改造200余种临床急需品种，药品质量明显提升。

我国新药研发发展迅速：

1）2020年CDE受理国产1类新药注册申请828件，其中临床申请781件，较2019年增长55%，获批727件，较上年增长114%，上市申请43件，较上年增长72%。2021年批准的国产1类创新药包括19个化药、7个生物药、细胞治疗2个、中药12个。比如创新品种替尼类药物，以及PD-1单抗等，用于肿瘤治疗。

2）我国本土药企原创新药也获得美国FDA批准上市，包括百济神州的泽布替尼以及石药的马来酸左旋氨氯地平。

我国初步建成药物创新体系，其中包括：

1）构建综合性平台：布局了10个以上以科研院所和高校为主的国家级综合技术平台，共产出1类新药9个，临床批件90余件；

2）建成8个企业药物创新技术体系，产出自主研发并上市1类新药6个，40余个1类品种进入不同的临床阶段；

3）建成多个单元平台，如GLP平台14个，GCP平台93个，资源性平台24个，为新药创制提供评价及支撑体系。

建立新药专项带动了医药产业快速发展：

1）医药产业快速发展：2018年医药工业实现主营业务收入同比增长12.69%，高于全国工业整体增速4.19个百分点；

2）企业成为创新主体：专项支持课题企业承担比例由十一五的34.9%增长到当前的64.1%，部分企业研发水平接近国际先进水平; 

3）科研投入大幅增加：287家医药上市公司研发投入合计223亿元，多家企业融资超过10亿元。

4）医药产业结构发生变化：骨干企业势头强劲，2017年4家上市企业市值过千亿，生物技术药物企业发展迅猛。

5）带动区域经济发展：地方龙头药企发展，带动形成产业集群。

国际化水平不断提高，表现如下：

1）国产药品与疫苗获得国际市场准入：国内企业在美国注册的ANDA数量超过280个；

2）国际成果转让与合作更加广泛：中国研发创新药物国际转让增速，转让金额高，引起国际高度重视；

3）国产药品国际临床试验持续增加：近百个新药开展欧洲、美国临床试验；10个品种进入III期临床。

4）技术平台国际认证与国际接轨：通过GLP认证41个，GCP认证139个，70家企业通过FDA/EMA/WHO的GMP。

5）疫苗监管体系通过WHO评估：我国疫苗监管体系达到国际标准，开启我国疫苗产品走向世界的大门。

6）中国研发的药物获得美国FDA的认可：2019-2020年，获得FDA快速通道的药物包括荣昌生物的泰它西普(Blys&APRIL), 和黄的索凡替尼（mTKI),亚盛的耐克替尼（BCR-ABL），和黄的呋喹替尼（VEGFR）以及索元生物的恩扎妥林（PKCbeta)；获得突破性疗法的药物包括传奇生物的BCMA-CAR-T);获得加速批准的包括百济神州的泽布替尼，它是获得美国全部5项提名的中国创新药; 以及和黄的索凡替尼；获得孤儿药认定的包括康宁杰瑞及和铂的PD-L1，信达和基石的PD-1单抗等。2020年麦肯锡咨询报告到中国医药创新在研发管线和上市新药的数量指标上位居全球第二梯队前列。第一梯队是美国，第二梯队是日本、中国、英国、德国、韩国、瑞士、加拿大和法国，第三梯队是丹麦、印度和以色列。美国在研发管线产品数量占三个梯队的49.3%， 而日本和中国分别占5.6%和13.9%。美国在首发上市新药数量上占67.6%，而日本和中国分别占13.3%和6.0%。在新冠流行的几年里，大大提升抗疫斗争科技支撑能力。

二、我国药物研究和产业发展的瓶颈与短板

回顾历史，我们经历了1950-1990年代的跟踪仿制阶段，1990-目前的me-too,me-better,fast follow 模仿创新阶段，目前到未来将会是first-in-class的原始创新阶段。国际肿瘤药物研发经历了细胞毒药物-肿瘤新生血管抑制剂-酪氨酸激酶抑制剂-表观遗传调控药物及抗体偶联药物-肿瘤免疫治疗药物阶段。而我国目前自主发现的药物作用新靶点、新机制和在此基础上发展的first-in-class新药，基本上空白。产业集中度高，低水平重复，缺乏国际影响力的企业。

我国创新药物研发存在瓶颈和短板：

1）我国生命科学和生物领域基础研究薄弱，原始创新知识供给与转化不足，而新药专项对早期的基础研究支持力度不够，原始创新成为新药创制的薄弱环节。原始创新有待进一步加强。

2）关键试剂，仪器和装备自主创新不足，依赖进口，存在断供风险；药物开发数据库严重依赖国外资源，技术和资源储备不足，自主创新意识不强，风险防范意识不够。技术链卡脖子瓶颈问题亟待解决；

3）部分平台的技术服务和开放共享作用尚未充分发挥、协同创新的体制机制尚不完全，技术支撑作用有待进一步增加，创新体系作用有待进一步发挥；

4）遗传资源审批、伦理审查等仍然是制约环节，进入医保和招标采购等政策尚未落地，临床试验激励机制缺乏，临床试验能力和质量有待提高。

三、新阶段、新征程、新任务-关于原始创新的思考

纵观全球生物医药产业，发展持续，研发投入保持增长态势。全球25大药企都有涉及新兴研发技术，如强生开发调节RNA加工的小分子治疗药物，罗氏开发DART疗法，递送核酸疗法的外泌体技术，礼来新兴糖尿病的多能干细胞分化形成胰岛beta细胞，辉瑞蛋白降解疗法，诺华的基因疗法，艾伯维进入抗衰老领域，默沙东开发癌症疫苗，诺和诺德开发心血管疾病APOC3抗体治疗产品，阿斯利康的基因疗法治疗慢阻肺以及器官芯片，赛诺菲使用杆状病毒载体表达重组疫苗等等。

但是，2022年9月美国总统拜登宣布启动国家生物技术和生物制造计划。8月签署了《芯片法案》和《通货膨胀削减法案》。9月启动《国家生物技术和生物制造计划》来确保美国能够在国内制造美国所发明的所有的东西。同月，白宫举办“国家生物技术和生物制造计划峰会”，宣布提供20多亿美元的资金，以推进拜登总统的行政命令。白宫官员希望通过推进这项新的法案，减少美国在生物技术领域对中国的依赖，特别是在制药领域。这对中国的CXO及制药行业造成一定的冲击。

我们需要大力加强我国新药研究的原始创新。原始创新（First-in-class)包括新的治疗概念和治疗策略，新靶点&新机制、新的结构类型、新的技术、新的适应症（first in disease)、新的剂型和药物递送系统、新的药物特性及选择性及安全性。临床价值和患者需求是原始创新的动力，也是原始创新的目标。对于原始创新，需实现从0到1的突破，开辟新的赛道，从“跟跑”、“并跑”到“领跑”。

建议从以下几个步骤来推动原始创新：

1. 完善我国药物创新体系的定位和布局。随着我国医药产业的发展，一批企业逐渐建立和增强了自身科技力量和研究经验，一批生物医药科技创新企业蓬勃发展，他们逐步具备了开展规范化的新药临床前和临床研究的能力，这种状况必然影响和改变我国新药研究的格局。我国的药物创新需补短板，克服制约发展的瓶颈问题，比如需更加重视FIC的新药研发，引领方向，抢占先机。需更加重视前瞻性、战略性新方法、新技术、新策略研究。

2. 加强基础研究，主动对接科技前沿新突破，开拓新药研究和产业发展新方向。基础研究薄弱，缺乏原始创新突破和核心技术，是我国药物研究和医药产业发展长期受制于人的根本原因。生命科学和生物技术前沿的基础研究，不仅孕育着新药发现的突破口，也不断更新药物研究的理念，创造医药产业的新形势。新药研究要密切关注基础研究的新趋势和新成就，主动对接科技前沿新突破，才能够掌握创新引领的主动权，逐步从模仿创新转变为在一些方向上实现原始创新。

4.两手都要硬：关注国际前沿热点，发挥我国特色优势。需密切关注国际科技前沿热点，同时也要立足国内实际，充分发挥我国特色优势。中药和天然药物研究是我国在药物研究领域具有优势和特色的方向。我们需要立足中国实际，充分发扬我国这一特色优势，在中药和天然药物的研究方面不断取得新的重要成就。此外，生物技术药是国际药物研究的前沿领域和增长热点，发展很快。我国生物技术药物研究和产业化近年来不断取得突破，呈现快速发展的态势。我们要紧紧抓住国际生物医药发展的趋势和浪潮，进一步瞄准国际科技前沿，迎头赶上并逐步争取在一些方面有所超越。

5.进一步完成原创新药（first-in-class)监管审评机制。原创新药研发和监管的特点是临床价值巨大，推动科技创新和产业发展作用显著，国际竞争激烈。同时投资大、周期长、风险高。此外探索性强，研发方和监管审评方都缺乏现成经验。需要把严格监管、确保安全和促进创新、需把发展放在同等重要的地位，提高政治站位，强化敢为人先、勇于担当的创新自信。

最后，习近平总书记在二十大报告中指出：基础研究和原始创新不断加强，一些关键核心技术实现突破，战略性新兴产业发展壮大，载人航天，探月火箭，深海深地探测，超级计算机，卫星导航，量子信息，核电技术，新能源技术大飞机制造，生物医药等取得重大成果，进入创新型国家行列。经过长期坚持不懈努力，我国生物医药创新和产业发展取得历史性跨越。当前正面临新的发展阶段，肩负着更加宏伟的历史重任。在新的历史节点上，回顾走过的道路，展望新的征程，具有重要意义。

*本文转载自微信公众号 - - 新药研发沧海笑

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