生物药生产工艺防污染合规略谈

近十年来，随着国家经济的发展、制药工业在国家政策扶持及海归潮及资本的带动下，生物药行业飞速发展，不单在生物类似药层面，包括生物创新药层面，都已经能紧紧踩住国际前沿。诚然，完全意义的原始创新目前国内还未能达到，但亦是除欧美日等发达国家外，中国成为头等生物医药大国。

生物药目前基本为注射剂型，主要给药方式为静脉给药和皮下给药，因此在生产制造过程中对生物负荷的控制要求明显会高于口服给药的固体制剂。本文从人机料法环角度简要谈谈如何合规控制大分子生产过程中的生物负荷。

一、 员工

在制药行业，无论固体制剂还是生物制剂，GMP对员工的要求是一致的，生产车间员工都需要有非常规范的质量意识以及基本的科学知识以及对工艺的理解。

员工质量意识需要公司进行大量的质量知识的培训，员工应该具备基础的科学知识，需能做到“知其然且知其所以然”，能够理解SOP规定的每一个操作背后的考量。笔者在从业经验中，发现不少车间员工对这两方面的理解还是不够到位，认真程度不足，有时候操作错了，造成了污染都不理解自己的操作是不规范的。个人认为未来的产业形式应尽可能加强自动化，减少现场人工操作，能够更好地避免污染。

二、 机器

生物药工厂设备最好选择“密闭”的设备，在生产制造过程中无开放操作，不会让物料暴露于与外界环境直接接触中，同时设备应设计成易清洁，不会造成微生物大量繁殖的环境。抗体类生产通常是平台化技术，工业界对常规抗体产品已经有非常成熟的一套工艺和设备进行生产，且通常可以密闭化。但对一些新的药物形式（modality），例如ADC，或者一些重组蛋白，有时候需要进行化学修饰等额外工艺操作，此时应尽可能与设备厂家合作开发密闭的设备，以减少暴露与外界环境的风险。

三、 物料

通常生物药生产过程中，无论上游细胞培养还是下游纯化制剂，基本上进入生产流程中的物料通常都是液体，因此需要对物料进行生物负荷的控制，包括需要使用符合标准的纯化水、注射用水，物料配制后需控制微生物负荷，配制好的物料使用期限需经过生物负荷层面的验证。同样物料使用环节应尽可能在密闭条件下操作，尽量避免敞口操作，即使部分由敞口操作应在可控环境下（如洁净车）进行。

四、 法规

在车间内操作SOP应尽可能详尽，包括在房间内允许进入的操作人数和操作时间，行走路径，操作动作最好有明确规定，避免不必要的人员流动。当然，如果是完全密闭的生产条件，相应控制要求可根据风险评估结论降低。

全程生物负荷的引入及控制应有风险评估及对应的验证，例如对下游各工艺环节的生物负荷去除能力需进行验证。

五、 环境

车间环境应根据工艺需求、设备“密闭”程度、风险评估等综合进行考量从而设计并提供合适的环境进行生产。业内目前相对比较多应用单向流设计，在上游部分一般设置为D级区，下游通常为D级和C级，灌装区通常为C级背景下局部A级密闭操作。车间环境应建立并不断积累一个微生物库（profile），用以监控及调查OOS之用。

不同于化学药，目前国内生物药企业能够符合FDA、 cGMP标准的仍然凤毛麟角，国内企业的管理水平仍然有非常大的提升空间。企业从风险管理角度科学设计及管理整个工厂的所有环节，而不是机械的照本宣科去管理，才能让cGMP的水平不断提升。

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擅长生物药研发及注册，具有16年生物药从业经验，完整的生物药全流程开发经验。