关于公开征求《山东省委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则（征求意见稿）》等文件修改意见建议的通知

为进一步落实《国家药监局关于发布〈药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定〉的公告》（2022年第126号）和《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理的公告》（2023年第132号）要求，加强药品委托生产监管，夯实药品上市许可持有人药品质量安全主体责任，我局起草了《山东省委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则（征求意见稿）》等三个文件。现向社会各界公开征求意见，请于2023年12月31日前，将有关意见以电子邮件形式反馈我局。联系邮箱：ypshengchanchu@shandong.cn。

附件：

附件1山东省委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则（征求意见稿）

附件2山东省委托生产药品上市许可持有人对受托生产企业遴选指南（征求意见稿）

附件3山东省委托生产药品上市许可持有人对受托生产企业审核指南（征求意见稿）

山东省药品监督管理局

2023年12月1日

附件1

山东省委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则

（征求意见稿）

第一章　总则

第一条【目的依据】　为进一步落实委托生产的药品上市许可持有人（以下简称B证持有人）药品质量安全主体责任，保障药品全生命周期质量安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《规定》）《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（以下简称《公告》）《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》（以下简称《检查指南》）等有关规定，制定本实施细则。

第二条【适用范围】　本实施细则适用于山东省内B证持有人依法落实药品质量安全主体责任行为及其监督管理。

第三条【总体要求】　B证持有人应当具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力，依法对药品全生命周期的质量安全承担主体责任。B证持有人应当加强对其委托开展药品生产、经营、药物警戒等活动的单位的管理，保证受托单位依照协议履行质量保证义务并依法承担相应责任。

第四条【B证持有人要求】　B证持有人应当根据委托生产品种的情况，配备足够的资源、人员等条件，加强对关键人员的培训，定期对受托生产企业进行审核，确保委托生产过程及药品质量持续符合法定要求。

第五条【委托双方的配合】B证持有人和受托生产企业应当加强沟通配合，建立完善沟通机制保证双方质量管理体系有效衔接。当变更控制、偏差、检验结果超标或超趋势、质量投诉、药品不良反应等方面出现争议时，双方应当及时开展沟通协商，确保在合法合规、风险可控的范围内妥善解决，共同保障药品质量安全。药品质量出现异常时，双方要第一时间控制风险、排查原因、全面整改，采取有效风险控制措施。

第二章　落实主体责任要求

第六条【质量管理要求】　B证持有人严格落实药品管理相关法律法规要求，建立覆盖药品研制、生产、经营、使用全过程的质量管理体系并持续改进，建立药品质量目标，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。

第七条【资质要求】　B证持有人应当依法取得《药品生产许可证》、药品批准证明文件，按照规定通过药品GMP符合性检查后方可上市销售药品。当住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、质量负责人、质量受权人、生产负责人等发生变化时，应当严格按照药品生产许可登记要求进行变更。

原则上不得随意变更，要始终保持不低于许可验收时的标准和条件。当放行上市产品的数量增加时，应当及时增加专业人员。

药品上市许可申请未能获得批准的，申请人应当在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相应生产范围。药品生产许可批准后12个月内，未申报上市许可申请的，参照上述要求执行。

第八条【机构设置要求】　B证持有人应当设立职责清晰、与所持有药品相适应的管理机构，配备与药品生产经营规模相适应、足够数量的管理和操作人员，确保满足所持有药品品种类型、品种数量、生产批次生产质量管理的实际需求。

B证持有人应当设置独立的质量管理部门，明确其履行全过程质量管理职责、参与所有与质量有关的活动、负责审核所有与质量管理有关的文件。

第九条【主要负责人要求】　法定代表人、企业负责人对药品质量全面负责，企业负责人应当按照《规定》《公告》《检查指南》要求落实全过程质量管理主体责任。

企业负责人应当具备医药相关领域工作经验，熟悉药品管理相关法律法规和规章制度，具备较强的法律意识、责任意识、质量意识、风险意识，定期研究质量管理主体责任落实措施，切实履行职责。

第十条【关键人员要求】　企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等关键岗位人员应当为B证持有人全职人员，并符合相关质量管理规范要求。质量负责人和生产负责人不得互相兼任。企业关键人员的资质、职责要求按照《规定》执行。关键人员不得有药品相关法律法规规定的禁止从事药品生产经营活动的情形。

委托生产无菌药品的，B证持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。委托生产中药注射剂、多组分生化药的，B证持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。

B证持有人可以依据委托生产品种特点、生产规模、受托生产企业数量等实际情况设置多个质量受权人，分工明确，覆盖所有上市产品的放行职责。临时转授权的，转受权人员应当符合质量受权人的相关资质，经企业法定代表人或者企业负责人批准，并以书面形式规定转授权范围、事项及时限，原质量受权人仍需承担相应责任。

第十一条【质量检验要求】　鼓励B证持有人自建质量控制实验室开展检验，人员、设备、设施应当与产品性质和生产规模相适应，确保产品按规定完成全部检验项目。委托受托生产企业开展检验的，应当对受托生产企业的人员、设备、设施、质量管理情况等进行现场考核，确认其具有完成受托检验的能力。B证持有人应当对受托检验的全过程进行监督，委托生产生物制品、中药注射剂、多组分生化药的，每年应按规定抽取部分批次进行检验结果比对，确认受托生产企业检验能力满足产品要求。

原则上，B证持有人或者受托生产企业不得再委托第三方检验；但个别检验项目涉及使用成本高昂、使用频次较少的专业检验设备，B证持有人可以委托具有资质的第三方检验机构进行检验；B证持有人应当对第三方检验机构资质和能力进行审核，与之签订委托检验协议，并向区域检查分局报告。

第十二条【委托活动要求】　委托开展生产、经营、药物警戒等工作的，应与受托方签订委托协议及质量协议，B证持有人与受托方质量体系应当紧密衔接，共同构成覆盖药品全生命周期的质量管理体系。委托储存、运输药品的，B证持有人应当对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估，按照有关规定与受托方签订委托协议和质量协议，并定期审核受托企业的储存、运输管理情况，确保储存、运输过程符合药品经营质量管理规范和药品的贮藏条件要求。

第十三条【委托生产管理】　B证持有人应当对委托生产的全过程进行指导和监督，确保受托生产企业能够按照注册工艺生产出符合注册标准的药品。不得通过质量协议转移依法应当由B证持有人履行的义务和责任。

第十四条【培训管理】　B证持有人应当按照GMP要求建立培训管理制度，制定培训方案或者计划，对药品全生命周期涉及人员开展上岗前培训和继续培训，内容应当包括理论实践、法律法规、岗位职责、操作技能等。开展委托生产时，应确保受托生产企业人员能够持续满足生产产品的需求。

B证持有人的关键人员应当熟练掌握药品法律法规和相关文件要求，熟悉所持有药品的质量属性、工艺特点、风险特征，持续强化培训，提升业务水平和履职能力，按照要求通过培训考试系统进行个人履职能力评估，接受监管部门组织的监督检查、风险交流等活动中开展的现场评估抽查，并定期评估培训效果。

第十五条【放行管理要求】　B证持有人应当履行药品上市放行责任，制定药品上市放行规程，审核受托生产企业制定的出厂放行规程，明确药品的上市放行标准，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件、关键生产记录和偏差控制情况严格审核。应当审核药品生产过程符合GMP、核准生产工艺以及原辅包符合法定要求，检验结果符合国家药品标准。符合规定的，经质量受权人签字后方可放行上市。当作出不予上市放行决定时，B证持有人应当立即告知受托生产企业。

当药品放行后，发现存在不符合国家药品标准或者经药品监管部门核准的生产工艺要求等风险时，委托双方应当及时采取相应的风险控制措施。

第十六条【变更管理要求】　B证持有人应当按照要求建立药品上市后变更控制体系，制定内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，并认真实施；应当结合产品特点，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证后，确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者在年度报告中载明。

B证持有人应当严格按照监管部门注册审核批准信息制定品种工艺规程，并加强变更管理。药品的生产场地、处方组成、生产工艺、生产设备、质量标准等凡是与该产品生产工艺信息表及注册申报资料不一致的情形均应列为变更事项。委托生产产品相关变更的风险程度由B证持有人评估确定，受托生产企业在变更实施前应当经B证持有人审核批准。

第十七条【年度报告管理要求】　B证持有人应当在汇总上一年度药品的生产销售、上市后研究、风险管理等情况基础上，同时增加委托品种共线、双方质量争议及受托生产企业出现的负面信息等情况，形成年度报告。药品年度报告需经企业法定代表人或者企业负责人（或者其书面授权人）批准后在规定时限内报告，确保药品年度报告的信息真实、准确、完整和可追溯，符合法律、法规及有关规定要求。

不得将重大变更或中等变更拆分成微小变更通过年度报告而代替审批或备案。

第十八条【药物警戒要求】　B证持有人应当建立药物警戒体系，按照要求开展药物警戒工作。应当定期考察本单位的药品质量、疗效和不良反应，发现疑似不良反应的，应当及时按照要求报告。当收到产品相关质量的投诉时，B证持有人应当会同受托生产企业对产品投诉进行调查；B证持有人根据自查情况，对涉及质量投诉的产品采取相应的处置措施。

委托开展药物警戒相关工作的，应当考察、遴选具备相应药物警戒条件和能力的受托生产企业，签订委托协议，定期对受托生产企业进行审核，确保药物警戒活动持续符合要求。

药物警戒负责人资质、职责要求按照《规定》执行，保证药物警戒体系有效运行和持续改进，规范开展药物警戒活动。

第十九条【责任赔偿要求】　B证持有人应当建立责任赔偿的相关管理程序和制度，并具有责任赔偿能力相关证明或者相应的商业保险购买合同。责任赔偿能力应当与产品的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配。

第二十条【追溯管理要求】　B证持有人应当建立并实施药品追溯制度，按要求自建或者委托第三方建设信息化追溯系统，保证受托生产企业建立与受托生产的药品品种和规模相适应的信息化追溯管理体系，并按照规定向药品监督管理部门提供追溯数据。

第二十一条【药品召回管理要求】　B证持有人是控制风险和消除隐患的责任主体，应当建立药品召回体系，制定药品召回管理程序，明确与受托生产企业的责任分工。药品存在质量问题或其他安全隐患的，B证持有人应当立即通知相关药品经营企业和医疗机构停止销售和使用，召回已销售的药品，必要时应当立即告知受托生产企业停止生产，并按要求及时将药品召回和处理情况向区域检查分局报告。

B证持有人根据调查结果，制定纠正预防措施，涉及受托生产企业时，督促其及时完成，确保药品质量缺陷或安全风险及时消除。药品生产企业、药品经营企业、医疗机构应当配合，确保产品的及时召回及风险有效控制。

第二十二条【上市后风险要求】　B证持有人应当制定药品上市后风险管理计划，制定要求可参考《山东省药品上市后风险管理计划撰写指南》，主动开展药品上市后研究，进一步确证药品的安全性、有效性和质量可控性，加强对已上市药品的持续管理。

对附条件批准的药品，应当采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究。

第二十三条【药品安全事件要求】　B证持有人应当制定药品安全事件处置方案，并组织开展培训和应急演练。发生与药品质量有关的重大安全事件，B证持有人应当要求受托生产企业立即对有关药品及其原料、辅料以及直接接触药品的包装材料和容器、相关生产线等采取有效措施进行处置，并立即报告省药监局和有关部门。B证持有人可参考《山东省药品生产环节应急处置工作指南》开展风险处置，有效预防、积极应对、及时控制和消除风险隐患。

第二十四条【季度分析机制】　B证持有人应当结合产品风险定期组织对质量管理、生产管理、经营使用、上市后研究、药物警戒监测等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于一次风险研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。

第二十五条【自检管理】　B证持有人应当定期对质量管理体系运行情况进行自检或者内审，包括对受托生产企业的监督审核。根据《山东省药品生产经营企业风险自查报告管理办法》要求，对法律法规及标准、规范要求实施情况进行全面风险自查，并按规定进行报告。

第二十六条【停产报告管理】　B证持有人应当按照规定保障药品的生产和供应，及时收集汇总分析药品供求信息。对列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品，计划停止生产的，应当在计划停产实施六个月前向省局报告；非预期停产的，B证持有人应在三日内报告省局。必要时，向国家药品监督管理部门报告。

第三章　质量管理体系

第二十七条【遴选原则】　委托生产时应当对受托生产企业的生产条件、技术水平、质量管理、企业信用等情况进行考察，按照质量优先、合规首选的原则，确认受托生产企业具备受托生产的条件和能力，具备持续符合药品GMP以及满足委托生产药品的生产质量管理要求。为便于加强药品质量管理和风险防控，鼓励B证持有人优先选择省内药品生产企业进行委托生产。

第二十八条【文件管理】　B证持有人与受托生产企业应当建立覆盖全过程的文件体系，建立完善双方沟通机制，确保双方质量体系有效衔接，防止出现职责交叉或者职责不清、文件系统遗漏等问题无法确保全过程信息完整、可追溯。

B证持有人应当按照《委托生产质量协议指南》向受托生产企业提供必要的技术资料，相关注册信息发生变更时，B证持有人应当及时告知受托生产企业，如有需要，应当对受托生产企业进行培训。对受托生产企业制定的相关文件、记录进行审核批准，按要求保存与委托生产品种直接相关的生产质量文件和记录。

第二十九条【终止委托】　受托生产企业存在以下情形的，B证持有人应当考虑终止委托生产或者更换受托生产企业：

（1）严重违法、违规行为被查处的；

（2）出现重大药品质量安全事件的；

（3）质量体系不能正常运行，药品生产过程控制、质量控制的记录和数据不真实的；

（4）共线品种风险高，对于已识别的风险未及时采取有效的风险控制措施，无法保证产品质量的；

（5）拒不配合开展变更、偏差、召回、投诉等工作的；

（6）有严重失信记录的；

（7）出现多批次产品抽检不合格的；

（8）其他应当终止委托生产的情形。

B证持有人应当通过合同约定等方式确保终止委托生产活动后，委托双方技术资料交接、留样产品的管理及稳定性考察等内容，继续按照法律法规和合同要求完成相关活动。

第三十条【审核管理】　B证持有人应当至少每年对委托方进行一次审核，同时根据品种、剂型、生产情况，结合药品安全风险警示信息以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等情况确定对受托生产企业的审核类型及审核频次。

特殊品种（如生物制品、中药注射剂、多组分生化药、无菌药品等高风险品种、儿童用药等重点品种）应基于风险管理的原则适当增加审核频次，每年应当不少于两次。发现严重质量安全风险等情况时，B 证持有人应当立即对受托生产企业开展有因审核。

第三十一条【过程监督】　应当对委托生产药品的生产过程进行指导和监督，按照国家药品标准和经核准的处方、工艺进行生产，确保受托生产过程持续符合GMP要求。

重点品种必须按照要求入驻受托生产企业进行现场指导和监督，鼓励其他品种基于风险开展现场监督。派驻人员应当具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求。派驻人员工作职责及B证持有人抽样检验等相关要求应当在质量协议中明确。

生物制品、中药注射剂、多组分生化药等重点品种委托生产的，B证持有人持续提升全过程质量管理水平，相关工作按照《公告》要求执行。

第三十二条【厂房、设施与设备】　B证持有人应当根据受托生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，确认受托生产企业的厂房设施、设备等生产条件和能力能满足委托生产需要；监督受托生产企业按计划对厂房设施和设备进行维护，并结合受托生产药品开展必要的确认与验证。

第三十三条【共线生产】　对于共线生产的，双方应当根据《药品共线生产质量风险管理指南》进行评估，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染风险。B证持有人应当定期对受托生产企业执行污染控制措施的情况进行检查，并根据风险评估情况设置必要的检验项目、开展检验，确保药品质量安全。对共线生产风险评估报告进行审核和批准。

B证持有人对持有品种的共线生产可行性和可控性负主体责任，审核批准受托生产企业共线生产风险评估报告，定期审核共线生产风险控制措施，确保有效控制共线生产的污染和交叉污染风险。任何一方发生可能影响受托生产药品质量的变更时，应当及时书面告知对方，B证持有人应当全面评估，按程序审核批准变更申请、报告。

第三十四条【物料管理】　B证持有人应当履行物料（原辅料、药包材）管理的主体责任，对物料供应商进行选择、管理和审核，建立合格供应商档案，必要时受托生产企业可以参与质量审核过程。

B证持有人应当基于风险明确物料分级管理原则及现场审核要求。通过评估确定审核主体、方式、内容、周期，原则上关键物料的现场审核周期不超过２年。

B证持有人应当加强对受托生产企业物料管理活动的监督，确保受托生产企业履行协议规定的义务，受托生产企业在物料管理过程中发现异常情况的，及时报告B证持有人。

第三十五条【返工、重新加工和回收】　B证持有人应当制定产品返工、重新加工、回收活动的管理制度，对受托品种建立的相关文件经双方审核批准，并对以上活动进行监督。

第三十六条【确认与验证】　B证持有人应当确认受托生产企业在完成必要的确认和验证（包括厂房设施、设备和公用系统等）后，方可进行产品的生产工艺验证；工艺验证、清洁验证的方案和报告经双方批准。

第三十七条【物料检验】　B证持有人应当通过质量协议明确物料和中间产品的检验责任。相关检验由受托生产企业完成时，应当确保受托生产企业进行方法学的验证、转移或者确认，方案和报告应当经Ｂ证持有人审核批准。任何一方发现检验结果超标或检验结果超趋势的，应当立即通知对方，双方共同对产品质量问题进行分析和处理。

第三十八条【留样管理】　B证持有人应当确保留样样品储存条件和数量符合GMP要求，并按照规定进行记录。其中，受托生产企业进行成品、物料留样（包括：留样方法和取样数量等）时，必须经持有人审核批准。对于留样过程发现的异常情况，Ｂ证持有人应当组织调查并采取风险控制措施。

第三十九条【物料和产品放行】　B证持有人不得将产品的上市放行工作授权给受托生产企业完成。受托生产企业负责产品的出厂放行。物料的放行职责应当在质量协议中予以明确，确保物料的放行符合要求。

第四十条【储存和运输】　双方应当明确物料和产品运输过程责任，防止混淆、差错、污染和交叉污染，确保物料和产品运输过程符合《药品经营和使用质量监督管理办法》。对于储存和运输有特殊要求的品种，确保全过程处于规定的储存条件，并按照规定做好监测记录。

第四十一条【持续稳定性考察】　双方应当明确持续稳定性考察责任，确保按照约定实施，鼓励基于产品特点增加稳定性考察批次数。受托生产企业负责持续稳定性考察的，持续稳定性考察方案和报告经双方审核批准，鼓励B证持有人对稳定性考察样品的检验过程进行现场监督。

第四十二条【偏差与纠正预防措施】　B证持有人应当建立符合法律法规要求的偏差管理程序。对生产质量管理活动中发生的与委托生产产品相关的偏差，确保受托生产企业按照偏差处理程序进行处理。

B证持有人应当对委托产品相关的偏差、检验结果超标、投诉、变更和产品质量回顾分析等发现的问题进行调查，采取必要的纠正和预防措施，并确保有效执行。

第四十三条【产品质量回顾分析】　B证持有人应当确保按照协议要求完成产品质量回顾分析，确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。

第四十四条【受托方自检】B证持有人应当在质量协议中明确，受托生产企业在自检活动中发现的与受托产品相关的缺陷和采取的纠正和预防措施，应当及时向B证持有人报告。

第四十五条【不良信用记录】　在委托生产期间，受托生产企业出现不良信用记录情形的，B证持有人应当及时进行审核并将审核情况报告区域检查分局。同时，B证持有人要派员驻厂对委托生产过程进行管理，确保生产过程持续符合药品GMP及法规要求。

第四章 　其他

第四十六条【配合检查及抽样要求】　B证持有人和受托生产企业应当配合药品监督管理部门对本单位的监督检查和抽样检验，并配合对相关方的延伸检查。不得拒绝、逃避监督检查和抽样检验，伪造、销毁、隐匿有关证据材料，或者擅自动用查封、扣押物品。

第四十七条【整改要求】　B证持有人应当组织对监督检查发现的缺陷进行整改，督促受托生产企业完成对自身缺陷的整改，B证持有人应对与委托生产药品生产质量管理相关的缺陷整改内容进行审核、确认，涉及影响批产品质量的，提出批产品处理意见。

第四十八条【法律责任】　B证持有人及其关键人员应当依法对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担相应的法律责任。

第五章　附则

第四十九条【特殊类别药品的要求】　血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品依法不得委托生产；疫苗等有专门规定的，从其规定。

第五十条【实施日期】　本实施细则自2023年*月*日起施行，有效期至202*年*月*日。

附件2

山东省药品上市许可持有人受托生产企业遴选指南

（征求意见稿）

一、制定目的

为规范药品委托生产，指导山东省内委托生产的药品上市许可持有人(以下简称B证持有人）选择与委托药品匹配性高、业界认可度高、合规意识强、质量体系健全、GMP实施规范、风险处置水平高的受托生产企业，确保B证持有人与受托生产企业的质量体系衔接良好、质量保证措施完善，特制定本指南。

本指南适用于山东省内B证持有人遴选受托生产企业。

二、制定依据

《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品经营和使用质量监督管理办法》《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及其附录、《药品经营质量管理规范》《药品记录与数据管理要求（试行）》《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）、《药品委托生产质量协议指南》（2020年版）、《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》《山东省药品监督管理局关于监督药品上市许可持有人落实主体责任依法做好上市后变更管理工作的通知》、其他药品相关法律、法规、规章、技术规范和标准。

三、遴选要点

（一）总体要求

B证持有人应当综合评估受托生产企业的生产能力、质量保证及控制能力、风险识别及防控能力、安全环保控制能力等各个方面的情况，按照质量优先、合规首选的原则，选择符合委托药品的生产与质量管理需求的受托生产企业，通过委托生产合同和质量协议明确双方责任与义务，建立有效沟通机制，保证双方质量管理体系有效衔接，确保生产过程及药品质量持续符合法定要求。

（二）企业资质、规模、信誉评价

1.企业资质

受托生产企业应依法取得药品生产许可证，严格遵守药品管理法律法规，具备与受托生产药品相适应的生产线和质量控制能力，根据要求通过GMP符合性检查或者当地省局出具同意受托生产审查意见书。如未进行过中国的GMP符合性检查，通过FDA、MHRA、EMA等认证的企业具有同等效力。

2.企业在业界的认可度

根据受托品种类型优先选择业界认可度较高的企业。可分别从受托生产企业的生产规模、生产经验、市场占比、业界的认可度、竞争能力、责任赔偿能力等方面进行评价。

2.1企业规模

优先选择生产规模大、生产经验丰富的受托生产企业。生产规模评价指标一般为企业占地面积、人数、学历占比、车间及生产线数量、年度生产能力等。

2.2业界的认可度及经营状况

优先考虑业界认可度高的企业。评价指标可选择由中国化学制药工业协会、中国医药商业协会、中国非处方药物协会、中国医药企业发展促进会等具有影响力社会型组织举办的年度论坛、峰会等排名情况。排名涵盖了企业研发投入、企业的专业推广力、市场占比等综合指标的评价，上榜企业在业界综合实力较强。

受托生产企业同类型品种的市场占比、销售额、资产总额、盈利能力经营状况的评价指标，可从政府公开数据、行业报告、社交媒体平台、专业的数据库等多渠道获取，优先选择经营状况好的企业。

2.3竞争能力

评价指标包括但不限于企业技术创新、组织管理、人才培养、合规运营等能力，可通过受托生产企业注册产品数量、创新药数量、在研品种数量、生产设施设备信息化程度、组织管理流程、人才培养机制、法规管理等方面进行评价。

3. 企业信誉

企业信誉反映了企业的信用状况和履约能力，良好的企业信誉可以保证企业可持续发展，降低合作风险。原则上优先选择信誉好的企业，避免选择企业运营出现异常、存在不良信用记录的受托生产企业。

3.1企业运营异常

可从国家企业信用信息公示查询服务平台、中国裁判文书网等国家官方网站，或者天眼查等第三方服务平台，收集企业是否存在破产倒闭、投资失败、出售资产或转让、存在多项商业合同纠纷，例如具有破产或合约执行风险，包括其关联方的情况。

3.2不良信用记录

可从国家药品监督管理局网站、各省药品监督管理局网站获取是否具有以下不良信用情形：

（1）近一年内存在两批次以上药品抽检不合格的；

（2）近三年内监督检查结论存在不符合药品GMP要求情况的；

（3）近五年内存在严重违反药品监管法规行为或者关键岗位人员存在失信记录的；

（4）三年内存在被国内外药品监督管理机构给予过行政处罚或者责令不合格药品召回情况的。

（三）同类型、同剂型产品的生产规模、生产经验、匹配性

优先选择与受托生产药品类型相似、剂型相同、生产规模大、生产经验丰富、生产所用设备及仪器匹配性好的企业。

1.生产规模及生产经验

生产规模评价指标一般为同类型、同剂型品种的生产线数量、生产批量、年度生产能力等。

生产经验一般可从受托生产企业生产同品种、同类型、同剂型的产品数量及是否有受托生产、质量管理经验等指标进行评价。

2.与产品的匹配性

可优先选择与受托生产药品所需要的机构与人员、厂房、设施与设备、物料与产品管理、确认与验证、生产管理、质量保证及控制、产能等方面匹配性好的企业。

2.1机构与人员

企业应当具备与受托生产药品相匹配的组织机构与人员，配置生产及质量管理人员数量应当与受托生产药品的生产需求量相适应。

（1）受托生产企业应配备与药品生产规模相适应的管理人员，实施委托前委托方应对受托生产企业的关键岗位人员配备和在职在岗情况、质量管理体系建设和运行情况、对委托生产的管理情况等内容进行评估。可通过查看关键岗位人员的资质证明材料及受托生产企业同类型制剂近三年连续生产的记录评估。

（2）针对具体委托品种的生产和质量管理，明确其直接负责的主管人员和其他责任人员并形成文件。

（3）受托方应当保证参与受托生产药品生产、检验、物料管理等人员接受与受托生产药品、物料相关的培训。

（4）质量保证人员应该充足，技术人员配比（主要是QA和QC人员占比）较高，一般是10%-15%以上，应能满足企业年度产能的管理需求。

2.2厂房、设施与设备

具备拟受托生产药品生产与质量管理需求的厂房、设施、设备。

应优先从厂房防污染及交叉污染布局、设施设备性能匹配度、先进性上考虑。所用设备自动化程度高，配备在线监测设备、过程监测设备，与受托生产药品匹配性较高。

2.3物料与产品管理

是否建立了与B证持有人相适应的供应商管理程序，是否建立了物料的管理规程。物料和产品运输、仓储管理是否符合相应质量管理规范的要求，如发现异常情况，是否有偏差和OOS管理进行处理，并报告B证持有人的机制。

及时向委托方反馈与受托生产药品相关的物料与产品质量情况，积极参与B证持有人与物料供应商之间的问题沟通。配合B证持有人完成物料与产品质量周期性评价。

2.4确认与验证

厂房、设施与设备、仪器现有的确认与验证是否满足受托生产药品的需求；受托生产企业按计划对厂房设施和设备进行维护，并结合受托生产药品开展必要的确认与验证。如需要补充确认/验证，在产品工艺确认/验证前需要完成相关工作。

2.5生产管理

受托生产企业应当能够接受B证持有人对委托生产全过程进行指导和监督，确保能够按照注册工艺生产出符合注册标准的药品；生物制品、中药注射剂、多组分生化药受托生产企业，应接受B证持有人选派人员入驻，对生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督。受托生产企业在生产管理实施过程中，有专人与B证持有人对接，建立有效的沟通机制。

2.6质量控制与质量保证

优先选择具有充足质量保证人员、拥有全自动分析检测设备、先进的数据管理系统、与受托生产药品相匹配的检验能力的实验室的企业。

文件管理规范，能够保存所有与委托生产品种直接相关的生产质量文件和记录，并确保所有的文件和记录真实、完整、可追溯，可以随时查询。

2.7产能

根据受托生产药品及共线药品市场需求量，计算生产线产能，富余产能能够满足受托生产药品的市场需求。

（四）既往接受检查情况及风险管理

1.受托生产企业既往接受检查情况

1.1监督检查情况、国内外客户审计情况（包括关联方和合作方）、同剂型生产线接受注册核查情况；

1.2质量内审、质量管理评审开展情况；

1.3及时跟踪并执行最新政策法规情况。

2.受托生产企业的风险管理

2.1风险控制措施制定

受托生产企业应当结合药品风险，配合B证持有人定期组织对委托生产质量管理、生产管理等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于一次风险研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。委托生产药品发生严重不良反应或者抽检发现不合格情况时，快速响应，主动配合B证持有人从物料质量、生产过程控制、检测、储存、发运等环节进行调查分析。发现不符合要求的，应当依法采取风险控制措施。

2.2共线风险评估

受托生产企业应当建立增加共线产品及时告知B证持有人管理机制。对于同一生产线生产其他药品的，B证持有人和受托生产企业应当根据《药品共线生产质量风险管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染风险。受托生产企业应当配合B证持有人执行污染控制措施的情况进行检查，并根据风险评估情况设置必要的检验项目、开展检验，确保药品质量安全。委托生产线增加共线品种时，需及时告知共线品种B证持有人，并由B证持有人审核确认。

2.3药品安全事件处置：受托生产企业应当制定药品安全事件处置方案，并定期组织开展培训和应急演练。

（五）其他因素

1.受托生产企业配备专职负责沟通对接持有人的专业团队或成员，双方共同推进意愿较强，高层管理人员对委托生产业务重视程度明显。

2.除委托生产事项外，委托双方有联合开发创新项目、市场合作、经营领域优势互补等良好的合作基础。

3.同等条件下，为方便经常性的现场沟通和利于风险防控，建议优先选择省内药品生产企业。

4.建议优先选择制药产业比较发达，产业上下游配套相对健全和集中区域的药品生产企业。

五、遴选结果决定

B证持有人质量管理部门组织遴选，对受托生产企业形成遴选报告等材料，可考虑同步评估两家以上符合上述指标的受托生产企业，质量负责人提出遴选意见后，B证持有人应当组织集体讨论通过后，报法定代表人或企业负责人作出批准决定。

B证持有人拟更换受托生产企业的，应当按照指南要求重新履行遴选程序。

附件3

山东省委托生产药品上市许可持有人对受托生产企业审核指南

（征求意见稿）

一、制定目的

为进一步落实山东省内委托生产的药品上市许可持有人（以下简称B证持有人）药品质量安全主体责任，规范药品委托生产，保障药品全生命周期质量安全，指导B证持有人对受托生产企业GMP的实施情况及药品委托生产相关协议的履行能力进行审核，确保B证持有人与受托生产企业的质量体系持续有效衔接，特制定本指南。

本指南适用于山东省内B证持有人对受托生产企业的审核。

二、制定依据

《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品经营和使用质量监督管理办法》《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及其附录、《药品经营质量管理规范》《药品记录与数据管理要求（试行）》《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）、《药品委托生产质量协议指南》（2020年版）、《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》《山东省药品监督管理局关于监督药品上市许可持有人落实主体责任依法做好上市后变更管理工作的通知》、其他药品相关法律、法规、规章、技术规范和标准。

三、基本要求

（一）审核类型

审核类型包括首次审核、定期审核、有因审核等。

首次审核为B证持有人在委托生产前，对受托生产企业的生产能力、质量保证及控制能力、风险识别及防控能力、拟委托生产品种生产线或车间药品生产许可及药品GMP符合性检查等方面进行全面审核。

定期审核为B证持有人基于季度风险研判结果和驻厂监督受托生产情况，对受托生产企业开展的周期性审核。该审核以委托生产药品为主线，围绕药品生产、质量保证情况等重点内容进行检查。

有因审核为委托生产药品出现重大偏差、药品不良反应聚集性信号、重大质量事故、监管部门告诫、抽检不合格或市场反馈问题增多等情况时，对受托生产企业开展的针对性审核调查。

（二）定期审核频次

B证持有人对受托生产企业的定期审核，对正常生产的已上市药品，每年应当不少于一次。

委托生产的药品为中药注射剂、生物制品、多组分生化药及受托生产企业存在国家药监局规定不良信用记录情形的，应当增加审核频次。

委托生产的药品为无菌药品等高风险品种，儿童用药等重点品种的，应当增加审核频次。

（三）审核人员

审核应当由质量管理部门会同相关部门开展，审核前根据委托生产药品实际情况确定审核人员，审核人员至少2人，应当具有相关的法规和委托生产药品相关的专业知识、具有足够的质量评估和现场质量审核的实践经验。

（四）工作程序

实施审核前，B证持有人应当根据审核类型、委托品种特点及生产工艺、受托企业质量体系运行、双方质量协议的履行等情况，结合药品安全风险警示信息以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等信息，确定对受托生产企业的审核类型、审核频次及审核重点，制定审核方案，确保审核活动覆盖委托生产全过程。审核期间委托生产药品宜为动态生产。

首次审核应当包括《山东省药品上市许可持有人受托生产企业遴选指南》及以下审核要点的所有内容。

四、审核要点

（一）企业合规性。

B证持有人应当对受托生产企业审核周期内涉及受托生产线药品生产许可及药品GMP符合性检查以及国内外药品监管部门各类检查的问题、缺陷情况和采取的纠正预防措施进行确认。

现场审核时重点关注受托生产企业是否存在以下不良信用记录情形：

1.近一年内存在两批次产品抽检不合格的；

2.近三年内监督检查结论存在不符合药品GMP要求情况的；

3.近五年内存在严重违反药品监管法规行为或者关键岗位人员存在失信记录的。

如存在以上不良信用记录情形，B证持有人应当向所在地区域检查分局如实报告，并提交对受托生产企业药品GMP符合情况的现场审核报告、对受托生产企业检验能力的评估报告以及对受托生产企业前期违法违规行为整改情况的评估报告。

（二）机构与人员

受托生产企业是否建立了与受托生产药品相适应的管理机构，是否有组织机构图，各管理机构职责权限是否明晰；是否配备了与受托生产药品生产规模相适应的、足够数量并具备相应资质能力（含学历、培训和实践经验）的人员。

是否明确规定了每个岗位的职责，交叉的职责是否有明确规定，每个人承担的职责是否适量；受托生产药品相关人员是否明确并理解与各自职责相关的要求，是否接受了必要的培训。

是否设置了独立的质量管理部门，质量受权人是否独立履行受托生产药品出厂放行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰；是否能确保每批出厂放行的委托生产药品的生产、检验均符合相关法规、药品注册管理和质量标准要求。

企业负责人、生产负责人、质量负责人和质量受权人的变更是否及时通知了B证持有人，是否按照《药品生产监督管理办法》的要求进行药品许可证变更。

（三）厂房、设施与设备

受托生产企业厂房设施和设备等生产条件和能力是否持续满足受托生产需要，确保受托生产药品符合国家药品标准、经药品监督管理部门核准的注册标准和生产工艺要求；是否按计划对厂房设施和设备进行维护，并结合受托生产药品开展必要的确认和验证。是否在完成必要的确认和验证（包括厂房设施、设备和公用系统等）并达到预期结果后，再进行受托生产药品的生产工艺验证。

受托生产企业是否依法按照药品监督管理部门核准的生产地址、生产线和生产范围组织生产；受托生产企业是否根据受托产品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应的报告；是否根据《药品共线生产质量风险管理指南》制定可行的污染控制措施。

受托生产车间、生产线新增共线产品或者非药品等产品时，是否确认厂房、生产设施和设备多药品共用的可行性，及时更新共线评估报告，并采取有效的控制措施；是否将共线评估报告及时通知B证持有人审核和批准。

（四）物料与产品

是否将B证持有人提供的合格供应商纳入自身合格供应商目录，并用于相关物料入厂时的核对验收。

如质量协议规定了受托生产企业负责物料的验收、取样、留样、检验和放行、储存，受托生产企业是否建立了物料的管理规程，确保物料的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料的处理是否按照管理规程或工艺规程执行，并有记录。

受托生产企业是否进行了物料和产品检验方法学的验证、转移或者确认，方案和报告并经B证持有人审核批准。

物料和产品的检验是否按照B证持有人转移的质量标准、检验操作规程进行检验。检验报告书、物料放行审核单等文件原件或复印件的移交或共享是否按质量协议执行。

物料和产品运输、仓储管理是否符合相应质量管理规范的要求，如发现异常情况，是否按照偏差或OOS管理进行处理，并报告B证持有人。

（五）确认与验证

受托生产企业对受托产品相关的设施、设备、仪器确认与验证范围、清洁方法是否覆盖产品的需求；关键的生产工艺和操作规程是否定期进行再验证，并达到预期效果；是否按照要求开展持续工艺确认。工艺验证和清洁验证的方案和报告是否经双方批准。

（六）文件管理

是否根据B证持有人提供的文件资料，结合现有的生产技术条件和质量管理情况制定相应的受托生产技术文件，并经双方审核批准。

是否对受托生产药品建立覆盖全过程的药品GMP文件体系；是否按药品GMP要求保存所有与受托生产药品直接相关的生产质量文件和记录，所有的文件和记录可以随时查询。

是否对受托生产药品的生产日期、产品批号、有效期的编制方法进行规定；是否对受托产品的返工、重新加工制定针对性标准操作规程。

（七）生产管理

受托生产药品执行的质量标准、处方、生产工艺是否与注册核准一致；如有变更，是否按照协议规定通知B证持有人，经批准后方可实施。

受托生产企业是否按照GMP要求进行生产，是否具备有效的降低污染、交叉污染、混淆和差错的措施；所有质量文件和生产、检验记录是否真实、可靠、可追溯。

受托生产药品包装标签、说明书的存放、发放、使用及销毁是否符合GMP的相关要求。

受托生产企业是否按照规定赋予药品各级销售包装单元追溯标识，通过信息化手段实施药品追溯，及时准确记录、保存药品追溯数据。

无菌药品的无菌生产过程控制、人员无菌操作是否规范；无菌操作中所有干预操作是否进行了记录，是否都在无菌工艺模拟验证中进行了模拟，灭菌的装载方式是否与验证的一致。

（八）质量控制与质量保证

1.质量检验

受托生产企业是否具备受托品种检验所需要的仪器设备，是否根据药品监督管理部门核准的物料和产品的质量标准进行检验，是否进行了方法学的验证或确认，验证或者确认方案和报告是否经持有人审核批准。

数据可靠性检查，包括但不限于记录填写、计算机/PLC系统权限管理、审核追踪、数据备份、检验记录电子图谱核对等。

检验结果超标（OOS）和检验结果超趋势（OOT）是否按照程序进行处理，是否及时通知B证持有人。

2.物料和产品放行（如涉及）

相关质量文件和生产、检验记录是否真实、可靠、全面、可追溯。

是否建立了相应的物料和产品放行规程以及取样检验等质量控制程序，放行前是否完成了必要检验，是否符合标准要求。检验项目需要委托第三方检验的，是否经B证持有人审核批准。

所有物料和产品是否符合批准的质量标准，物料是否检验合格放行后用于生产。验收、检验过程发现存在质量问题的，是否及时进行调查处理并告知B证持有人，并启动调查程序。

受托方物料或产品的留样是否按照B证持有人批准的数量、储存条件和期限进行，留样过程中发现的任何异常是否均进行了记录，并通知B证持有人。

变更、偏差或存在异常趋势数据批次的物料和产品的验收、使用、放行记录及调差处理记录是否符合要求。

3.变更控制

是否建立药品变更控制体系，制定实施内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求并认真实施；是否配合B证持有人开展相关研究、评估和必要的验证后，确定变更管理类别。

涉及受托生产药品处方、生产工艺、质量标准、厂房、设施、设备等变更是否及时通知B证持有人，是否获得B证持有人批准后实施；所有变更的文件和记录是否均已妥善保存。

4.偏差处理和OOS

受托产品相关的生产、检验、储存、发运、稳定性考察等生产质量管理活动中发生的偏差或者OOS/OOT，受托方是否按照相关程序进行处理，并将拟采取的纠正预防措施告知B证持有人。对于可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的偏差和OOS，受托方是否在协议规定时间内通知B证持有人。

是否制定对不符合质量标准的结果和重要的异常趋势的处理程序，并将处理过程中产生的文件记录按质量协议规定的方式移交B证持有人。

5.稳定性考察

稳定性考察是否按B证持有人审核批准的考察方案执行；是否有考察报告，并经双方审核批准。稳定性考察过程中的不良趋势是否按“偏差和OOS/OOT”进行分析和调查，并及时通知B证持有人。

6.纠正和预防措施

与受托生产药品相关的偏差、检验结果超标、投诉、变更和药品质量回顾分析、药品监管部门检查发现的问题等是否进行了调查并采取了必要的纠正和预防措施，并经B证持有人审核批准；受托生产企业对B证持有人上次审核缺陷采取的纠正和预防措施是否有效。

7.投诉与不良反应

受托方收到受托生产药品相关的投诉或不良反应，是否进行了记录，是否及时通知B证持有人。

8.药品储存与发运

药品储存、运输是否符合药品经营质量管理规范和药品的贮藏条件要求，履行委托协议约定的义务；委托运输的，是否经B证持有人同意，并签订质量保证协议，确保药品运输过程符合要求。

受托方是否根据药品包装、质量特性、温度控制等要求采取有效措施；对于冷藏冷冻药品储存、运输是否按要求配备冷藏冷冻设施设备，完成运输确认，并按照规定做好监测记录。

储存、运输过程中是否存在重大质量问题，如存在，受托方是否立即通知B证持有人并向委托方所在地和受托方所在地药品监督管理部门报告，并主动采取风险控制措施。

9.自检

受托生产企业是否按照内部程序定期自检，自检中发现的与受托生产药品相关的缺陷和采取的纠正和预防措施是否及时报告B证持有人，并经B证持有人审核批准。

10.计算机化系统

计算机化系统是否采取相应的管理措施与技术手段，确保生成的信息真实、准确、完整和可追溯；是否按照要求进行了定期的验证及分级管理；计算机/PLC系统管理（权限分配、数据删除/修改、时钟/时区修改、配方/参数修改权限管理、审核追踪、报警记录、数据备份周期及记录、配方/参数设置合理性等）是否合理、完善。

11.记录与数据管理

受托生产企业的记录和数据管理是否符合数据可靠性原则，纸质及电子记录满足可归属性、易读性、同时性、原始性、准确性、完整性、一致性、持久性、可获得性的原则。

12.其他

质量协议中规定的其他内容的实施情况。

五、审核结果运用

B证持有人对受托生产企业的审核应有记录，并形成审核报告。B证持有人应当对审核情况进行分析汇总，综合受托生产企业的质量管理体系运行情况以及品种特性等因素，评估审核过程中发现的问题造成危害的严重性及危害发生的可能性，作出审核结论，并采取相应的风险控制措施。

B证持有人审核人员应当将审核过程中发现的问题及审核结论上报企业负责人，并提出风险控制措施建议。

1.审核结论

（1）未发现问题或者问题质量安全风险轻微、质量管理体系比较健全，能履行质量协议规定义务的，为符合要求。

（2）发现与GMP要求有偏离，有一定质量安全风险，但质量管理体系基本健全，基本可履行质量协议规定义务的，但经整改达到符合要求，为整改后符合要求。

（3）发现与GMP要求有严重偏离，存在严重质量安全风险，质量体系不能有效运行，不能履行质量协议规定义务的，为不符合要求。

2.处置意见

（1）审核结果符合要求的，B证持有人可继续委托受托生产企业生产，并持续做好对受托生产企业的管理，持续落实持有人质量安全主体责任。

（2）审核结果为整改后符合要求的，B证持有人应当对受托生产企业的持续整改和纠正预防措施进行确认，并采取增加现场审核频次，驻厂监督等质量风险控制措施。

（3）审核结果不符合要求的，B证持有人应当按协议终止委托，委托双方技术资料交接、留样产品的管理及稳定性考察等内容，继续按照法律法规和合同要求完成相关活动，B证持有人落实好药品全生命周期管理的主体责任。

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