关于公开征求《地屈孕酮片生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》和《复方甘草酸苷片生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》意见的通知

为不断丰富完善仿制药个药指导原则并持续推进一致性评价工作，进一步规范地屈孕酮片和复方甘草酸苷片的生物等效性研究，经广泛调研和讨论，我中心组织起草了地屈孕酮片生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》和《复方甘草酸苷片生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。

请将您的反馈意见发到以下联系人的邮箱。

联系人：魏春敏；刘冬

联系方式：weichm@cde.org.cn；liud@cde.org.cn

感谢您的参与和大力支持。

国家药品监督管理局药品审评中心

2023年11月23日

附件：

1、《地屈孕酮片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》

2、《复方甘草酸苷片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》

3、《地屈孕酮片生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》起草说明

4、《复方甘草酸苷片生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》起草说明

5、《地屈孕酮片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表

6、《复方甘草酸苷片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表

地屈孕酮片生物等效性研究技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

地屈孕酮片（Dydrogesterone Tablets）主要成份为地屈孕酮，其活性代谢产物为20α-二氢地屈孕酮（以下简称DHD）。用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病，如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规律、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症及辅助生殖技术中的黄体支持。

地屈孕酮片生物等效性研究应符合本指导原则要求，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

可采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，也可采用部分重复或完全重复交叉设计，进行空腹和餐后条件下单次给药的人体生物等效性研究。

（二）受试人群

女性健康成年受试者。

（三）给药剂量

建议采用申报的最高规格（10mg）单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的地屈孕酮和代谢物DHD。

（七）生物等效性评价

以地屈孕酮的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作为生物等效性评价的指标。如采用平均生物等效性（Average bioequivalence,ABE）方法进行评价，受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。如采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence，RSABE）方法进行评价，参比制剂的个体内标准差（SWR）应大于等于0.294，的单侧95%置信区间上限小于等于零，同时，制剂间地屈孕酮主要药动学参数的几何均值比（Geometric mean ratio,GMR）的点估计值应在80.00%~125.00%范围内。

代谢物DHD的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞用于进一步解释地屈孕酮的生物等效性结论。

三、人体生物等效性研究豁免

本品在国内仅上市单一规格（10mg），此项不适用。

四、参考文献

1.国家药品监督管理局.地屈孕酮片说明书. 2019.

2.国家药品监督管理局.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则. 2016.

3.国家药品监督管理局.生物等效性研究的统计学指导原则. 2018.

4.国家药品监督管理局.高变异药物生物等效性研究技术指导原则. 2018.

复方甘草酸苷片生物等效性研究技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

复方甘草酸苷片（Compound Glycyrrhizin Tablets）是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、DL-甲硫氨酸组成的复方制剂。主要用于治疗慢性肝病，改善肝功能异常；治疗湿疹、皮肤炎、斑秃。甘草酸苷是复方甘草酸苷片的主要成分，口服后水解为甘草酸，之后进一步代谢为甘草次酸。

复方甘草酸苷片生物等效性研究应符合本指导原则要求，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

可采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，也可采用部分重复或完全重复交叉设计，进行空腹和餐后条件下单次给药的人体生物等效性研究。

（二）受试人群

健康成人受试者。

（三）给药剂量

推荐采用申报的最高规格（每片含甘草酸单铵盐25mg、甘氨酸25mg、DL-甲硫氨酸25mg）单片服用。如基于生物样品分析方法灵敏度的考虑，也可采用临床常用剂量。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的甘草酸和甘草次酸。

（七）生物等效性评价

以甘草酸的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作为生物等效性评价的指标。如采用平均生物等效性（Average bioequivalence,ABE）方法进行评价，受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。如采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence，RSABE）方法进行评价，参比制剂的个体内标准差（SWR）应大于等于0.294，的单侧95%置信区间上限小于等于零，同时，制剂间甘草酸主要药动学参数的几何均值比（Geometric mean ratio,GMR）的点估计值应在80.00%~125.00%范围内。

甘草次酸的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞用于进一步解释甘草酸的生物等效性结论。

三、人体生物等效性研究豁免

本品在国内仅上市单一规格（每片含甘草酸单铵盐25mg、甘氨酸25mg、DL-甲硫氨酸25mg），本项不适用。

四、参考文献

1.国家药品监督管理局.复方甘草酸苷片说明书. 2019.

2.国家药品监督管理局.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则. 2016.

3.国家药品监督管理局.生物等效性研究的统计学指导原则. 2018.

4.国家药品监督管理局.高变异药物生物等效性研究技术指导原则. 2018.

《地屈孕酮片生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》起草说明

为进一步规范地屈孕酮片生物等效性研究，药品审评中心组织起草了《地屈孕酮片生物等效性研究指导原则》，经中心内部讨论并征求专家意见，形成征求意见稿。现将有关情况说明如下：

一、背景和目的

地屈孕酮片（Dydrogesterone Tablets）主要成份为地屈孕酮，其活性代谢产物为20α-二氢地屈孕酮（以下简称DHD）。用于治疗内源性孕酮不足引起的疾病，如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规律、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症及辅助生殖技术中的黄体支持。目前，我国尚无本品生物等效性研究指导原则。

为指导地屈孕酮片生物等效性研究的开展，提供研究设计和评价要点的建议，药品审评中心组织起草了《地屈孕酮片生物等效性研究指导原则》，以期为该品种的生物等效性研究的评价提供技术参考。

二、起草过程

本指导原则由统计与临床药理学部牵头，纳入了中心2023年指导原则制修订计划。核心工作组成员经充分研究后，于2023年9月形成初稿并组织召开改稿会，充分征求参会专家意见，结合中心内部反馈意见，形成征求意见稿。

三、主要内容与说明

本指导原则旨在为地屈孕酮片生物等效性研究提供技术指导，主要内容包括研究类型、受试人群、给药剂量、给药方法、血样采集、检测物质、生物等效性评价等。地屈孕酮片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

四、需要说明的问题

无。

《复方甘草酸苷片生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》起草说明

为进一步规范复方甘草酸苷片生物等效性研究，药品审评中心组织起草了《复方甘草酸苷片生物等效性研究指导原则》，经中心内部讨论并征求专家意见，形成征求意见稿。现将有关情况说明如下：

一、背景和目的

复方甘草酸苷片（Compound Glycyrrhizin Tablets）是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、DL-蛋氨酸组成的复方制剂。主要用于治疗慢性肝病，改善肝功能异常；治疗湿疹、皮肤炎、斑秃。甘草酸苷是复方甘草酸苷片的主要成分，口服后水解为甘草酸，之后进一步代谢为甘草次酸。目前，我国尚无本品生物等效性研究指导原则。

为指导复方甘草酸苷片生物等效性研究的开展，提供研究设计和评价要点的建议，药品审评中心组织起草了《复方甘草酸苷片生物等效性研究指导原则》，以期为该品种的生物等效性研究的评价提供技术参考。

二、起草过程

本指导原则由统计与临床药理学部牵头，纳入了中心

2023年指导原则制修订计划。核心工作组成员经充分研究后，于2023年9月形成初稿并组织召开改稿会，充分征求参会专家意见，结合中心内部反馈意见，形成征求意见稿。

三、主要内容与说明

本指导原则旨在为复方甘草酸苷片生物等效性研究提供技术指导，主要内容包括研究类型、受试人群、给药剂量、给药方法、血样采集、检测物质、生物等效性评价等。复方甘草酸苷片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

四、需要说明的问题

无。

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