关于公开征求《生长激素制剂治疗生长激素缺乏症临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

生长激素缺乏症（Growth Hormone Deficiency,GHD）是由于下丘脑-垂体功能障碍，导致生长激素合成或分泌不足，或由于生长激素分子结构异常、受体缺陷等所导致的生长发育及代谢障碍，可以在一生中各个阶段发生。

我国目前已有多种GH制剂获批用于儿童内源性GHD和成人GHD的治疗，但基本以短效GH制剂为主，需要每日注射治疗，给长期治疗的依从性带来挑战，因此长效GH制剂逐渐成为研发的热点。随着成人GHD治疗理念及临床实践的变化，针对成人GHD适应症的药物研发也日益受到重视，和儿童内源性GHD表现为矮小症需要改善生长速率和最终成人身高不同，成人GHD以改善身体成分异常和身体机能异常为需求。

为了进一步明确GH制剂用于儿童内源性GHD和成人GHD适应症临床试验的技术标准，推动以患者为核心的新药研发理念，我中心组织撰写了《生长激素制剂用于生长激素缺乏症临床试验技术指导原则》，形成征求意见稿。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。

您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：

联系人：李远红、张杰

联系方式：liyh@cde.org.cn，zhangj@cde.org.cn

感谢您的参与和大力支持。

国家药品监督管理局药品审评中心

2023年9月25日

相关附件

1、《生长激素制剂治疗生长激素缺乏症临床试验技术指导原则（征求意见稿）》

2、《生长激素制剂治疗生长激素缺乏症临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

3、《生长激素制剂治疗生长激素缺乏症临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见反馈表

生长激素制剂治疗生长激素缺乏症临床试验技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

人生长激素是在垂体前叶生成的、由191个氨基酸组成的22 kD单链非糖基化多肽，具有调节代谢、刺激蛋白质合成和加速脂肪代谢等生理功能，能促进骨骼和肌肉组织的生长发育。生长激素（Growth Hormone,GH）制剂具有与人体内源生长激素同等的作用。

生长激素缺乏症（Growth Hormone Deficiency,GHD）是由于下丘脑-垂体功能障碍，导致生长激素合成或分泌不足，或由于生长激素分子结构异常、受体缺陷等所导致的生长发育及代谢障碍，可以在一生中各个阶段发生。

GHD可分为单纯性生长激素缺乏或同时合并多发性垂体激素缺乏（垂体功能减退症）。GHD可由先天性（由基因突变引起，或由大脑下丘脑-垂体区域的结构缺陷引起）、获得性（如创伤性脑损伤、感染、放射治疗或大脑下丘脑-垂体区域内肿瘤生长所致）或特发性原因引起。特发性GHD是儿童内源性GHD最常见的形式，约占诊断患者的75%[1]。

儿童GHD的特征为生长速率（Growth Velocity,HV）减慢和最终成人身高较预计值显著降低。GHD可能在出生时已经存在，但通常在儿童期的第一年内首次发现。中国儿童中GHD的发生率约为1/8500[2]。

成人GHD的临床特征包括身体成分（即体脂增加、瘦体重减少、骨量减少和骨折风险增加）和身体机能（即血压升高、生活质量下降和心血管疾病风险增加）异常[3]。成人GHD最常见的病因是肿瘤（即垂体腺瘤、颅咽管瘤）或手术、放疗引起的脑下垂体或下丘脑损伤[4]。成人GHD总患病率为(2～3)/10 000[5]。

目前已有多种GH制剂获批用于儿童内源性GHD和成人GHD的治疗，但是大部分为短效GH制剂，需要每日一次注射治疗，给长期治疗的依从性带来挑战，因此长效GH逐渐成为国内外生长激素领域的研发热点。目前有多种技术可以延长生长激素作用，包括微球缓释剂型、聚乙二醇化、前体药物、具有非共价白蛋白结合特性的生长激素衍生物、生长激素融合蛋白等。

为科学引导和规范我国GH制剂的临床研发，在借鉴国内外相关技术指导原则的基础上，结合临床试验进展和国内外相关指南制定本指导原则。

本指导原则供药品研发单位和临床研究单位参考，主要适用于开发目标为治疗儿童内源性GHD和成人GHD的GH制剂的临床试验设计，同时GH治疗矮身材儿童的临床试验设计也可参考本指导原则。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice, GCP）、人用药品注册技术要求国际协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。

本指导原则未尽事宜，鼓励申请人与监管机构进行沟通交流。

二、临床试验设计的一般要求

生长激素（GH）对儿童的正常纵向生长至关重要，部分通过直接作用于生长板和刺激胰岛素样生长因子1（Insulin-like Growth Factor-1,IGF-1）释放发挥作用。GH和IGF-1还参与儿童和成人的各种代谢过程。

在儿童GHD中，GH替代治疗能帮助患儿恢复正常的纵向生长。在成人GHD中，GH替代治疗有助于改善成人GHD患者身体成分的异常，即减少体脂量、增加瘦体重、增加骨密度（Bone Mineral Density,BMD）和改善GHD相关代谢紊乱[4]。有效性方面，通过临床试验证实试验药物可显著改善身高增长速率（的变化）或身高增长速率标准差评分（的变化）或身高标准差评分（的变化），已成为目前评价GH制剂治疗儿童内源性GHD有效性的共识。在成人GHD中，已有研究证实GH替代治疗有助于成人GHD患者身体成分（尤其是躯干脂肪量和内脏脂肪组织）恢复正常[4]。通常将躯干脂肪量、内脏脂肪组织的变化作为GH制剂治疗成人GHD的疗效评估指标。

安全性方面，除在不同临床试验阶段尽量全面收集安全性信息外，还应根据生长激素制剂作用机制及前期非临床暴露风险，并参考同类药物临床试验数据等相关信息，在临床试验阶段设置相应的安全性考察指标。

三、早期临床试验

（一）临床药理学研究

为尽量减少其他因素对研究结果评价的干扰，建议首先在健康成人受试者中开展单次给药剂量递增研究，以考察试验药物初步的耐受性、安全性、药代动力学（Pharmacokinetics,PK）及免疫原性特征。在健康成人受试者中开展研究时，应使用生长抑素类似物，以抑制内源性GH生成。

在充分评估受试者使用生长激素制剂的安全性风险后，多次给药剂量递增研究也可在儿童GHD患者和成人GHD患者中进行。IGF-1 是生长激素活性的药效动力学（Pharmacodynamics,PD）标志物，可用于药效学研究评价。此外，可以使用胰岛素样生长因子结合蛋白3（Insulin-like Growth Factor Binding Proteins-3,IGFBP-3）进行PD评价。由于IGF-1水平和疗效之间缺乏明确的对应关系，IGF-1不能作为生长激素疗效的替代指标。

相对于短效GH制剂，长效GH制剂具有不同的PK和PD特征，给用药安全性和有效性带来一定影响，应关注并确定IGF-1的最佳检测时间点，旨在使治疗时的IGF-1平均浓度保持在与年龄匹配的正常范围内[6]。

（二）探索性临床试验

1.给药方案

儿童GHD一般情况下推荐基于体重的给药方案。

成人GHD推荐从低剂量起始的滴定给药方案，在既往同类产品临床研究中，观察到接受剂量滴定的成人GHD受试者不良反应的发生率更低。这是因为生长激素在儿童生长期的治疗窗较广，而成人对生长激素的某些不良反应可能更敏感。

2.给药剂量

综合早期健康受试者及患者研究的安全性、耐受性、PK、PD及初步有效性数据，在合理剂量范围内选择2期探索性研究的推荐剂量。通常，试验组建议不少于3种给药方案，研究治疗观察周期不少于24周。

在探索性研究中，建议根据研究的总体设计，合理设计PK采样点，可设计密集采样或稀疏采样，建议对试验药物的起始剂量、最大剂量、给药间隔以及滴定给药（比如滴定间隔、滴定时长等）方案等进行探索，以获得最优用法用量。

PD指标IGF-1和IGFBP-3常作为剂量选择的重要依据。鼓励应用定量药理学工具，通过建模与模拟的多种模型研究技术，有助于建立较为明确的剂量-暴露量-有效性关系和剂量-暴露量-安全性关系。

建议在探索性研究中纳入国内已获批的生长激素作为阳性对照药，有助于确定试验药物的最优用法用量。

四、确证性临床试验

（一）儿童GHD确证性临床试验

儿童GHD确证性临床试验通常采用随机、双盲、阳性药（临床标准治疗）对照的非劣效设计。阳性对照无法做高的人员应对试验分组保持盲态。

1.试验人群

未接受过生长激素或IGF-1治疗的儿童GHD患者被视为确证性临床试验的敏感人群。

在试验开展之前，受试者应处于青春期前阶段，以避免青春期生长突增对治疗效果产生干扰。可通过在研究入组时限制受试者的年龄、发育状态【男孩睾丸体积＜4 ml；女孩乳房发育处于Tanner 1期（无可触及的乳房腺体组织）】[7]、骨龄（骨龄小于实际年龄）等方法达到这一目的。

应进行两项不同生长激素刺激试验确诊儿童生长激素缺乏症（生长激素峰值水平≤10.0 ng/ml）。对于至少患有另外两种垂体激素缺乏症（除生长激素缺乏之外）的儿童，只需进行一项生长激素刺激试验。注意排除其他影响生长发育的疾病及颅内肿瘤。

儿童GHD患者往往伴有矮身材，其中矮身材定义为筛选时身高比同年龄和性别的正常人群的平均身高（根据中国一般人群标准）至少低2.0个标准差[8]。身高增长速率缓慢定义为根据筛选前最短6个月至最长18个月时间段内计算的年化身高增长速率（HV），对于年龄为2.5-3岁的受试者，筛选时其HV＜7 cm/年；对于年龄为3岁及以上的受试者，筛选时其HV＜5 cm/年[9-10]。

各研究组在基线特征方面应充分均衡。由于年龄、性别、GH峰值和身高增长具有明确的相关性，可考虑按照受试者年龄、性别、GH峰值等进行分层随机，以确保这些因素水平在治疗组间均衡分配。

2.对照组

通常选择临床认可的阳性药作为对照，在全面评估疗效及安全性基础上，体现试验药物的临床价值。

采用阳性药为对照时，非劣效界值的确定应参考相关统计学原则，并应同时考虑临床意义，必要时与监管机构沟通。采用年化身高增长速率（HV）作为主要疗效终点时，非劣效界值建议为不超过2.0 cm/年。

3.给药方案

在儿童GHD确证性试验中，试验药物给药剂量一般依据探索性试验结果确定，在给药方案中还可基于安全性考虑酌情降低剂量。

4.给药周期

由于短期生长的显著可变性、生长的季节性变化以及短期生长测量中固有的测量误差，同时出于安全性观察需要，通常建议治疗周期不少于104周。

应在上市后依据风险控制计划，定期收集药物安全性数据，进一步评估风险获益。

5.疗效评估指标

建议将治疗后52周身高增长速率（的变化）或身高增长速率标准差评分（的变化）或身高标准差评分（的变化）作为主要疗效终点。

还可以考察骨龄、胰岛素样生长因子1标准差评分（IGF-1 SDS）、胰岛素样生长因子结合蛋白3标准差评分（IGFBP-3 SDS）等次要疗效指标的变化，以便反映药物特点。

临床试验期间，应在每个身高测量时间点对每例受试者的身高测量至少3次，并求得平均值用于分析。必须采用经验证的测量工具。应规范连续身高测量的程序，在一天中大约同一时间，用同一测量工具，而且最好由同一名接受过培训的观察员进行测量。这些建议旨在减少测量误差和变异性。

为了确定可靠的基线生长速率，另一个至关重要的方面是，使用经验证的测量工具以规范的方法获得治疗前阶段的身高测量值。治疗前生长速率的计算应基于不少于6个月且不超过18个月的观察期[11]。

（二）成人GHD确证性临床试验

成人GHD确证性临床试验建议采用随机、双盲、安慰剂对照（优效）、阳性药对照（非劣效）、平行分组的三臂试验设计。如果阳性对照无法做到双盲时，也可采取开放标签，但为了避免偏倚，对身体成分进行中心化阅片的人员应对试验分组保持盲态。

1.试验人群

未接受过生长激素治疗或在随机前至少6个月内未暴露于生长激素或生长激素促泌剂治疗的成人GHD患者被视为确证性临床试验的敏感人群。

成人GHD根据起病年龄又可分为儿童期发病和成人期发病两类，这两类患者均可入组确证性临床试验。依据《成人生长激素缺乏症诊治共识2020》，确诊成人GHD患者必须满足以下标准之一：

a.胰岛素耐受试验(ITT)：GH峰值≤5μg/L

b.胰升糖素激发试验：

i.BMI<25 kg/m2，或BMI 25-30 kg/m2且临床高度怀疑成人GHD时，GH峰值≤3μg/L

ii.BMI>30 kg/m2，或BMI 25-30 kg/m2且临床低度怀疑成人GHD时，GH峰值≤1μg/L

c．三种或三种以上垂体激素缺乏和IGF-1 SDS<-2.0对于存在任何其他激素缺乏并且正在进行激素替代治疗的患者，激素替代治疗应充分且稳定使用至少12周。各研究组在基线特征包括年龄、性别、GHD严重程度、体重指数方面应充分均衡。

2.对照组

无论拟开发的试验药物是短效生长激素还是长效生长激素制剂，成人GHD确证性临床试验均建议采用随机、双盲、安慰剂对照、阳性药对照、平行分组的三臂试验设计。

安慰剂对照应选择优效性设计，以充分、全面地评估试验药物的疗效及安全性；阳性对照接受非劣效设计，阳性对照药可选择已获批成人GHD适应症的生长激素制剂，该药既往的安慰剂对照试验结果可作为非劣效性界值的选择依据。非劣效界值的确定应同时参考相关统计学原则，并应同时考虑临床意义，建议提前与监管机构沟通。

3.给药方案

成人GHD推荐从低剂量起始的滴定给药方案。滴定期间剂量调整幅度可基于试验药物前期临床试验的PK/PD数据，在滴定期间除了依据血清IGF-1的水平进行剂量调整以外，还可基于安全性考虑对GH的剂量进行调整，应使IGF-1平均水平维持在与性别年龄匹配的参考范围内(-2.0SDS～2.0 SDS)。为避免破盲，安慰剂组受试者也要进行剂量滴定，并接受剂量调整指导。中心实验室负责提供适合年龄和性别的IGF-1等指标的正常参考范围，以方便进行剂量滴定。

4.给药周期

给药周期需要结合药物的作用机制和作用强度而决定。通常推荐稳定剂量至少24周作为主要疗效终点的考察时间，以便有足够时间观察试验药物对身体成分（如躯干脂肪百分比）的影响。

出于安全性观察需要，通常建议给药周期不少于52周，以便较为充分地评估安全性。由于较长时间安慰剂治疗可能带来伦理挑战，如果前期试验药物疗效数据较为充分，通常建议安慰剂治疗时间不超过稳定剂量24周，后续可转至试验药物治疗。无安慰剂对照的试验药物治疗期间获得的安全性数据是对安慰剂对照试验期间安全性数据的补充。

5.疗效评估指标

主要疗效终点一般为稳定剂量治疗24周时躯干脂肪百分比相对于基线的变化。躯干脂肪百分比定义为躯干脂肪量(kg)除以躯干脂肪量(kg)和躯干瘦体重(kg)之和。

次要疗效终点包括（但是不限于）下列参数的改变：

●身体成分（内脏脂肪组织、躯干脂肪量、总脂肪量、腹部脂肪量、臀部脂肪量、躯干瘦体重、四肢骨骼肌质量和瘦体重）

●胰岛素样生长因子1（IGF-1）SDS

●胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）SDS

●体重

●腰围/臀围

●血脂

●心血管参数

测量身体成分的方法包括双能X线吸收法（Dual-energy X-ray Absorptiometry, DXA）、计算机断层扫描法（Computed tomography, CT）和磁共振成像法（Magnetic Resonance Imaging, MRI）等，CT和MRI可准确测量内脏脂肪和皮下脂肪，但由于设备难以获得、成本相对较高等原因使其应用受到限制。DXA在测量体脂及瘦体重方面具有很高的重现性和准确率，被推荐用于测量身体成分。

五、安全性评价

应尽量全面收集安全性信息，一般安全性指标包括死亡、严重不良事件和不良事件，应记录不良事件发生的严重程度、频率和转归，通过药物剂量和治疗持续时间等因素来评估不良事件与药物应用的相关性。临床试验中需充分关注生长激素制剂机制相关的不良反应，例如外周水肿、注射部位反应、代谢障碍（葡萄糖代谢受损等）、肿瘤等。

此外，应进行充分的血液检查，包括血液学、血生化、葡萄糖代谢（空腹胰岛素、空腹血糖和糖化血红蛋白）、血脂（总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯）、激素（皮质醇、甲状腺功能等）指标等。治疗期间应随访血压、心率、心电图等。

试验期间，应使用具有足够特异性和敏感性的经验证测定方法进行抗药抗体检测，建议每12周采样一次，应关注免疫原性对药物PK、疗效及安全性的影响。

与短效GH每日注射用药相比，长效GH制剂研发过程中需要关注以下问题：1）用药期间IGF-1水平波动带来的安全性影响。2）长效GH制剂所导致的非生理性组织分布。3）长效GH制剂独特的化学成分所导致的特殊安全性问题，比如注射部位反应等。

六、参考文献

1. Rosenfeld R . Growth hormone deficiency in children . Endocrinology(Degroot LJ, Jameson JL, Eds), 4th edition, W B Saunders . 2001:503-19 .

2. Fang Y . Recombinant human growth hormone for the treatment of growth hormone deficiency in children . China Medical Herald . 2001;5 .

3. Molitch M, Clemmons D, Malozowski S, Merriam G, Vance M . Evaluation and Treatment of Adult Growth Hormone Deficiency:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline . J Clin Endocrinol Metab . 2011; 96:1587-609 .

4. Vance ML, Mauras N . Growth hormone therapy in adults and children . N Engl J Med.  1999; 341(16):1206-16 .

5. 中华医学会内分泌学分会 . 成人生长激素缺乏症诊治专家共识（2020版）[J] . 中华内分泌代谢杂志，2020, 36（12）:995-1002 .

6. Christiansen JS, Backeljauw PF, et al. Growth hormone research society perspective on the development of long-acting growth hormone preparations . European Journal of Endocrinology.  2016; 174:C1-C8 .

7. Tanner JM, Whitehouse RW. Clinical longitudinal standards for height, weight, height velocity, weight velocity, and stages of puberty. Arch Dis Child . 1976; 51:170-9 .

8. 李辉, 季成叶, 宗心男等. 中国0~18岁儿童、青少年身高、体重的标准化生长曲线. 中华儿科杂志 . 2009, 47(7):487-492 .

9. 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组. 矮身材儿童诊治指南[J]. 《中华儿科杂志》, 2008, 46(6)428-430 .

10. 潘慧, 班博, 于萍等. 从临床诊疗指南及专家共识角度看重组人生长激素治疗的规范化应用 . 中华诊断学电子杂志, 2014, 2(2):85-89.

11. EMA Guidance 2006

《生长激素制剂用于生长激素缺乏症临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

为鼓励生长激素制剂的新药研发，进一步为生长激素缺乏症（Growth Hormone Deficiency,GHD）新药研发的临床研发计划和方案设计提供可参考的技术标准，药品审评中心组织起草了《生长激素制剂用于生长激素缺乏症临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，并征求部分专家意见后，形成初稿。现将有关情况说明如下：

一、起草目的

生长激素缺乏症（GHD）是由于下丘脑-垂体功能障碍，导致生长激素合成或分泌不足，或由于生长激素分子结构异常、受体缺陷等所导致的生长发育及代谢障碍，可以在一生中各个阶段发生。

根据年龄，生长激素缺乏症（GHD）可分为儿童GHD、过渡期GHD和成人GHD。儿童GHD的特征为生长速率（Growth Velocity,HV）减慢和最终成人身高较预计值显著降低。成人GHD表现为身体成分异常（即体脂增加、瘦体重减少、骨量减少和骨折风险增加）和身体机能异常（即血压升高、生活质量下降和心血管疾病风险增加）。

我国目前已有多种生长激素（Growth Hormone,GH）制剂获批用于儿童内源性GHD和成人GHD的治疗，但是大部分为短效GH制剂，需每日注射治疗，给长期治疗的依从性带来挑战，因此长效GH逐渐成为国内外生长激素领域的研发热点。随着成人GHD治疗理念及临床实践的变化，针对成人GHD适应症的药物研发也日益受到重视，和儿童内源性GHD表现为矮小症需要改善生长速率不同，成人GHD以改善身体成分为需求。

为了进一步明确GH制剂用于儿童内源性GHD和成人GHD适应症临床试验的技术标准，推动以患者为核心的新药研发理念，我中心组织起草了组织撰写了《生长激素制剂用于生长激素缺乏症临床试验技术指导原则》，通过部门讨论，技术委员会审核，并征求部分业内专家意见后，形成了征求意见稿。

二、起草过程

（一）起草前期调研论证情况

生长激素（GH）制剂具有与人体内源生长激素同等的作用，具有调节代谢、刺激蛋白质合成和加速脂肪代谢等生理功能，能促进骨骼和肌肉组织的生长发育。

我国目前已有多种GH制剂获批用于儿童内源性GHD和成人GHD的治疗，但是大部分为短效GH，需要每日一次注射，给长期治疗的依从性带来挑战，因此长效GH制剂逐渐成为研发的热点。在长效GH的研发进展中，除了关注其给药频率带来的依从性提高以外，也要关注其长效机制相关的特殊安全性问题，如用药期间IGF-1水平波动带来的安全性影响等，并在用药期间进行IGF-1水平的监测。随着成人GHD治疗理念及临床实践的变化，针对成人GHD适应症的药物研发也日益受到重视，和儿童内源性GHD表现为矮小症需要改善生长速率不同，成人GHD以改善身体成分为需求。

结合儿童内源性GHD和成人GHD疾病特征、治疗理念变化、临床诊疗指南更新以及GH制剂临床研发进展，针对当前GH制剂用于儿童内源性GHD和成人GHD临床研发思路及策略提供建议。

（二）指导原则制定或修订情况

本指导原则由化药临床一部牵头，自2023年3月启动，2023年6月完成初稿撰写，7月向部分临床专家及研发企业征求意见，8月向部门内部征求意见，9月向中心相关部门（统计与临床药理学部、化药临床二部、生物制品临床部）征求意见，根据反馈意见进行了修订并形成征求意见稿。反馈意见大部分为文字描述完善，主要修订的实质内容包括：

1、在临床试验设计的一般要求项下，将“在成人GHD中，已有研究证实GH替代治疗有助于成人GHD患者身体组分（尤其是躯干脂肪量）恢复正常。通常将躯干脂肪量的变化作为GH制剂治疗成人GHD的疗效评估指标。”修订为“在成人GHD中，已有研究证实GH替代治疗有助于成人GHD患者身体组分（尤其是躯干脂肪量和内脏脂肪组织）恢复正常。通常将躯干脂肪量、内脏脂肪组织的变化作为GH制剂治疗成人GHD的疗效评估指标。”

2、儿童GHD确证性临床试验中，“身高增长速率缓慢定义为根据筛选前最短3个月至最长18个月时间段内计算的年化身高增长速率（HV）”修订为“身高增长速率缓慢定义为根据筛选前最短6个月至最长18个月时间段内计算的年化身高增长速率（HV）”。

3、儿童GHD确证性临床试验中，“选择阳性药为对照，当采用年化身高增长速率（HV）作为主要疗效终点时，非劣效界值建议为1.8-2.0 cm/年”修订为“非劣效界值建议不超过2.0 cm/年”。

4、成人GHD确证性临床试验中，“通常选择安慰剂作为对照药，以充分、全面地评估药物的疗效及安全性。目前国内尚无获批成人GHD适应症的长效GH，已获批成人GHD适应症的短效GH制剂中，均未在中国成人GHD患者中开展注册研究，因此，目前在中国成人GHD患者中，缺乏可供参考的GH历史疗效数据。”修订为“无论拟开发的试验药物是短效生长激素还是长效生长激素制剂，成人GHD确证性临床试验均建议采用随机、双盲、安慰剂对照、阳性药对照、平行分组的三臂试验设计。安慰剂对照应选择优效性设计，以充分、全面地评估试验药物的疗效及安全性；阳性对照接受非劣效设计，该药既往的安慰剂对照试验结果可作为非劣效性界值的选择依据。”

2023年9月7日召开部门技术委员会讨论，形成对外公开征求意见稿并同意报中心。

（三）征求意见采纳情况

前期经过相关研发企业和临床专家、中心内部相关专业（包括化药临床一部、生物制品临床部、统计与临床药理学部）的广泛讨论和征求意见，以及指导原则撰写小组和部门技术委员会的讨论审核，对于意见均予以接受及部分接受。

三、起草思路

由于儿童内源性GHD和成人GHD患者需要长期用药，而且目前GH制剂均为皮下注射，因此寻求注射次数少、依从性高，同时安全、有效的GH制剂非常必要。而随着临床研发进展，多种不同机制的长效生长激素已经成为目前GH研发的热点。

本指导原则的重点是，结合当前GHD临床实践变化及GH制剂临床研发进展，以儿童内源性GHD（促进纵向生长）和成人GHD患者（改善身体身份）的临床需求为核心，建立科学、严谨的整体研究计划，在保证有效性、改善依从性作为药物开发的主要目的的同时，重视GH制剂长期治疗的安全性观察与评估，为后续确证性试验的获益风险评估提供依据。

四、主要内容

本指导原则结合儿童内源性GHD和成人GHD疾病特征、临床实践变化以及GH制剂临床研发进展，对GHD临床研发策略及科学的临床研究设计进行了阐述，主要有以下部分：

在“概述”部分，介绍了生长激素缺乏症（包括儿童GHD和成人GHD）特点、临床治疗需求、临床研发现状以及本指导原则的适用范围及撰写目的。

在“一般要求”部分，介绍了在生长激素缺乏症整个研发过程中，对有效性和安全性方面的整体考虑。

在“早期临床试验”部分，在探索性研究中选择合适的PD指标，设立阳性对照药，鼓励应用定量药理学工具，以确定试验药物的最优用法用量。

在“确证性临床试验”部分，通过确证性临床试验，对儿童GHD和成人GHD临床研发中重点关注的临床试验设计要点进行阐述。

在“安全性评价”部分，对于临床试验一般安全性指标、GH制剂机制相关的不良反应、抗药抗体等进行监测，对长效GH需要特殊关注的安全性问题进行介绍。

五、需要说明的问题

本指导原则是在参考了欧盟《含生物技术来源蛋白质作为活性成分的生物类似药指导原则：非临床和临床问题》的附件--关于含生长激素的类似药品指南的基础上，结合儿童内源性GHD和成人GHD疾病特征、治疗理念变化以及GH制剂临床研发进展，针对正在研发的GH创新药临床试验设计提供建议和参考。

研究过程中，建议除关注生长激素制剂促进生长、改善身体成分的疗效以及减少给药次数、提高依从性外，还应充分评估生长激素制剂长期用药安全性，为GHD患者提供更加安全、有效、便利的GH治疗提供依据。

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