关于公开征求《硫唑嘌呤片生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》等六项技术指导原则意见的通知

为持续完善仿制药生物等效性研究技术指导原则，进一步规范硫唑嘌呤片、巯嘌呤片、瑞戈非尼片、注射用醋酸奥曲肽微球、奥美拉唑碳酸氢钠胶囊、奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂等6个品种的生物等效性研究，经广泛调研和讨论，我中心组织起草了《硫唑嘌呤片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》等六项技术指导原则。

现在中心网站予以公示，诚挚欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。

请将您的反馈意见发到以下联系人的邮箱：

联系人：刘淑洁，贺锐锐

联系方式：liushj@cde.org.cn, herr@cde.org.cn

感谢您的参与和大力支持。

国家药品监督管理局药品审评中心

2023年08月22日

附件：

1.《硫唑嘌呤片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》

2.《硫唑嘌呤片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

3.《巯嘌呤片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》

4.《巯嘌呤片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

5.《瑞戈非尼片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》

6.《瑞戈非尼片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

7.《注射用醋酸奥曲肽微球生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿） 》

8.《注射用醋酸奥曲肽微球生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿） 》起草说明

9.《奥美拉唑碳酸氢钠胶囊生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》

10.《奥美拉唑碳酸氢钠胶囊生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》起草说明

11.《奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》

12.《奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

13.《___________生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表

硫唑嘌呤片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

一、概述

硫唑嘌呤（Azathioprine）是6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，临床用于防止器官移植发生的排斥反应、严重类风湿性关节炎等。本品临床前研究中表现出一定的致突变性、致畸性和致癌性，临床使用具有潜在的危险性，在研究中应当关注受试者的安全和保护等。

硫唑嘌呤片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹条件下单次给药的人体生物等效性研究。

（二）受试人群

建议选择已经接受稳定硫唑嘌呤治疗方案的患者作为受试者。

（三）给药剂量

建议选择基于50 mg规格制剂开展研究，可根据用药需求给予多个相同规格的制剂单位。需与临床专家讨论剂量问题，给药剂量和治疗方案应与患者现有治疗方案相同，且两周期给药剂量应保持一致。如入组的患者治疗方案为每天服用100 mg硫唑嘌呤，那么研究中患者给药剂量建议为两片50 mg规格的制剂。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的硫唑嘌呤及其活性代谢物6-巯基嘌呤。

（七）生物等效性评价

以硫唑嘌呤的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作为生物等效性评价指标。采用平均生物等效性（Average bioequivalence,ABE）方法进行评价，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

提交活性代谢物6-巯基嘌呤数据作为支持证据，包括：受试者个体和平均浓度，受试者个体和平均药动学参数，AUC和Cmax的几何均值及几何均值比。

（八）其它

1.因受试者为患者，生物等效性研究应注意如下事项：

（1）考虑患者治疗需求，结合本品半衰期较短的特点，可在连续两天内分别给予受试制剂或参比制剂。

（2）两周期内受试者的给药剂量和合并用药应相同。

（3）应排除伴随化疗患者，并应排除有多柔比星暴露的患者。

2.临床使用本品具有潜在的危险性，如果采用健康成年受试者，须关注安全性问题，应与临床专家讨论受试者入排标准和安全性风险管控措施等。为减少受试者非必要暴露，不建议采用重复或部分重复试验设计。

3.建议受试者在研究期间和给药后三个月内节育或避孕。

4.研究中应排除遗传性甲基转移酶缺乏的受试者。

5.应充分告知受试者相关风险，知情同意书须包括6-巯基嘌呤在人体细胞和动物模型中具有遗传毒性等信息。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可申请豁免其它规格的人体生物等效性研究：（1）50 mg规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局.硫唑嘌呤片说明书.2022.

2. 国家药品监督管理局.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则.2016.

3. 国家药品监督管理局.生物等效性研究的统计学指导原则.2018.

4. 2018.U.S.Food and Drug Administration.Label for IMURAN®.2018.

5. U.S.Food and Drug Administration.Draft Guidance on Azathioprine.2010.

《硫唑嘌呤片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、背景和目的

硫唑嘌呤（Azathioprine）是6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，临床用于防止器官移植发生的排斥反应、严重类风湿性关节炎等。本品临床前研究中表现出一定的致突变性、致畸性和致癌性，临床使用具有潜在的危险性，在研究中应当关注受试者的安全和保护等。

目前，我国尚无本品生物等效性研究技术指导原则。为构建以指导原则为核心的审评标准体系，进一步规范硫唑嘌呤片生物等效性研究，药审中心组织起草了本指导原则，以期为本品生物等效性研究提供技术指导。

二、起草过程

（一）起草前期调研论证情况

文献资料显示本品活性代谢物在餐后条件下暴露量一定程度降低，根据《国家药品监督管理局关于发布可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种的通告(2018年第32号)》，结合安全性考虑等因素，本品可豁免餐后条件下的生物等效性研究。

基于本品临床前研究中表现出一定的致突变性、致畸性和致癌性，临床使用本品具有潜在的危险性。建议采用患者作为受试者。同时在研究过程中注意对受试者进行充分告知和采取保护措施。本品生物等效性研究应谨慎采用健康受试者，若采用健康受试者，须充分论证并关注受试者安全性保护问题，应与临床专家讨论受试者入排标准和安全性风险管控措施等，为减少受试者非必要暴露，不建议采用重复或部分重复试验设计。

硫唑嘌呤在体内迅速断裂为6-巯基嘌呤和甲基硝基咪唑。其中6-巯基嘌呤为硫唑嘌呤的咪唑基衍生物，其体内生物学作用与母体化合物相似。生物等效性研究须同时检测血浆中的硫唑嘌呤及其活性代谢物6-巯基嘌呤，除原形硫唑嘌呤外，还应提交活性代谢物6-巯基嘌呤数据作为支持性证据。

结合国内已有的研究数据、备案情况等，参考国内外相关指导原则，对硫唑嘌呤片生物等效性研究作出推荐。

（二）指导原则制定情况

本指导原则由统计与临床药理学部牵头，纳入了药审中心2023年指导原则制修订计划。本指导原则工作组深入调研了国外监管机构同品种生物等效性研究技术要求、审评报告以及相关文献等，结合国内研究开展情况，经多次讨论，形成指导原则初稿。2022年6月，召开专家咨询会，对关键技术要点进行研讨，并经中心内部征求意见和审核，形成征求意见稿。

三、起草思路

本指导原则结合国内外生物等效性研究相关指导原则，结合国内已有的研究数据、备案情况等，提出了本品开展生物等效性试验的相关要求，旨在为硫唑嘌呤片生物等效性研究提供技术指导。

四、主要内容

硫唑嘌呤片生物等效性研究推荐采用交叉试验设计、开展空腹条件下的生物等效性研究，主要内容包括研究类型、受试人群、给药剂量、给药方法、血样采集、检测物质、生物等效性评价以及生物等效性研究豁免等。

五、需要说明的问题

硫唑嘌呤片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关法规和指导原则要求。

巯嘌呤片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

一、概述

巯嘌呤（Mercaptopurine）是一种嘌呤类似物，通过细胞内转运和活化形成代谢物，包括硫鸟嘌呤核苷酸（TGNs）。TGNs与DNA或RNA的结合导致细胞周期阻滞和细胞死亡。巯嘌呤临床用于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病的急变期。本品毒理研究中表现出一定的遗传毒性、生殖毒性和致癌性，临床使用中显示出具有临床意义的骨髓抑制、肝毒性、免疫抑制、与治疗相关的恶性肿瘤、胚胎毒性等不良反应，因此在研究中应当关注受试者的安全和保护等。

巯嘌呤片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹条件下单次给药的人体生物等效性研究。

（二）受试人群

建议选择稳定接受巯嘌呤治疗方案的患者作为受试者。

（三）给药剂量

建议选择基于50mg规格制剂开展研究，可根据用药需求给予多个相同规格的制剂单位。需同时与临床专家讨论剂量问题，给药剂量和治疗方案应与患者现有治疗方案相同，且两周期给药剂量应保持一致。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的巯嘌呤。

（七）生物等效性评价

以巯嘌呤的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作为生物等效性评价指标，采用平均生物等效性（Average bioequivalence,ABE）方法进行评价，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

（八）其它

1.考虑目标患者治疗方案通常包括每日口服巯嘌呤和每周口服甲氨蝶呤。由于甲氨蝶呤可能在其给药后的不同时间对巯嘌呤的药代动力学产生不同的潜在影响，故本品生物等效性研究两周期中研究药物和甲氨蝶呤给药的时间间隔应保持一致。

2.临床使用本品具有潜在的危险性，如需采用健康受试者，须关注安全性问题，应与临床专家讨论受试者入排标准和安全性风险管控措施等。为减少受试者非必要暴露，不建议采用重复或部分重复试验设计。

3.研究中应排除遗传性硫嘌呤甲基转移酶缺乏的人群。

4.应充分告知受试者相关风险，知情同意书须包含巯嘌呤在人体细胞和动物模型中具有遗传毒性等信息。

三、人体生物等效性研究豁免

不适用。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局.巯嘌呤片说明书.2022.

2. 国家药品监督管理局.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则.2016.

3. 国家药品监督管理局.生物等效性研究的统计学指导原则.2018.

4. 2018.U.S.Food and Drug Administration.Label for PURINETHOL®.2020.

5. U.S.Food and Drug Administration.Draft Guidance on Mercaptopurine. 2011. 

《巯嘌呤片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、背景和目的

巯嘌呤（Mercaptopurine）是一种嘌呤类似物，通过细胞内转运和活化形成代谢物，包括硫鸟嘌呤核苷酸（TGNs）。TGNs与DNA或RNA的结合导致细胞周期阻滞和细胞死亡。巯嘌呤临床用于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病的急变期。本品毒理研究中表现出一定的遗传毒性、生殖毒性和致癌性，临床使用中显示出具有临床意义的骨髓抑制、肝毒性、免疫抑制、与治疗相关的恶性肿瘤、胚胎毒性等不良反应，因此在研究中应当关注受试者的安全和保护等

目前，我国尚无本品生物等效性研究技术指导原则。为构建以指导原则为核心的审评标准体系，进一步规范巯嘌呤片生物等效性研究，药审中心组织起草了本指导原则，以期为本品生物等效性研究提供技术指导。

二、起草过程

（一）起草前期调研论证情况

文献资料显示本品餐后条件下暴露量一定程度降低，根据《国家药品监督管理局关于发布可豁免或简化人体生物等效性（BE）试验品种的通告(2018年第32号)》，结合安全性考虑等因素，本品可豁免餐后条件下的生物等效性研究。

本品毒理研究中表现出一定的遗传毒性、生殖毒性和致癌性，临床使用中显示出具有临床意义的骨髓抑制、肝毒性、免疫抑制、与治疗相关的恶性肿瘤、胚胎毒性等不良反应。推荐纳入在使用相同剂量单位（相同规格的倍数）的稳定接受巯嘌呤治疗方案的患者作为受试者，同时在研究过程中注意对受试者进行充分告知和采取保护措施。本品生物等效性研究应谨慎纳入健康成年受试者，若采用健康受试者，须充分论证并关注受试者安全性保护问题，应与临床专家讨论受试者入排标准和安全性风险管控措施等。同时为减少受试者非必要暴露，不建议采用重复或部分重复试验设计。

结合国内已有的研究数据、备案情况等，参考国内外相关指导原则，对巯嘌呤片生物等效性研究作出推荐。

（二）指导原则制定或修订情况

本指导原则由统计与临床药理学部牵头，纳入了药审中心2023年指导原则制修订计划。本指导原则工作组深入调研了国外监管机构同品种生物等效性研究技术要求、审评报告以及相关文献等，结合国内研究开展情况，经多次讨论，形成指导原则初稿。2022年6月，召开专家咨询会，对关键技术要点进行研讨，并经中心内部征求意见和审核，形成征求意见稿。

三、起草思路

本指导原则结合国内外生物等效性研究相关指导原则，结合国内已有的研究数据、备案情况等，提出了本品开展生物等效性试验的相关要求，旨在为巯嘌呤片生物等效性研究提供技术指导。

四、主要内容

巯嘌呤片生物等效性研究推荐纳入在使用相同剂量单位（相同规格的倍数）的稳定接受巯嘌呤治疗方案的患者，采用交叉试验设计、开展空腹条件下的生物等效性研究。主要内容包括研究类型、受试人群、给药剂量、给药方法、血样采集、检测物质、生物等效性评价以及生物等效性研究豁免等。

五、需要说明的问题

巯嘌呤片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关法规和指导原则要求。

瑞戈非尼片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

一、概述

瑞戈非尼（Regorafenib）为小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。用于治疗部分转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤、肝细胞癌。瑞戈非尼片的规格为40mg，推荐临床治疗剂量为160mg。原研说明书显示，与空腹相比，随高脂早餐给药后瑞戈非尼的暴露量增加48%，随低脂早餐给药后增加36%。

瑞戈非尼片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹及餐后条件下单次给药的人体生物等效性研究。

（二）受试人群

推荐采用健康受试者。其中女性受试者应无生育潜力；男性受试者应无生育意愿，且在研究期间和最终给药剂量后2个月内需采用有效的避孕措施。

（三）给药剂量

建议采用申报的最高规格单片服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的瑞戈非尼。

（七）生物等效性评价

以瑞戈非尼的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞为评价指标，采用平均生物等效性（Average bioequivalence,ABE）方法进行评价，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

（八）其他

依据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，本研究应采用高脂餐。

三、人体生物等效性研究豁免

本品在国内仅上市40mg规格，此项不适用。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局.瑞戈非尼片说明书.2021.

2. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》.2016.

3. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》.2018.

4. U.S.Food and Drug Administration. 瑞戈非尼片说明书.2020.

5. U.S.Food and Drug Administration. Draft Guidance on Regorafenib. 2021.

《瑞戈非尼片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

为构建以指导原则为核心的审评标准体系，进一步规范瑞戈非尼片的生物等效性研究，药品审评中心组织起草了《瑞戈非尼片生物等效性研究技术指导原则》，经中心内部讨论并征求专家意见，形成征求意见稿。现将有关情况说明如下：

一、背景和目的

瑞戈非尼（Regorafenib）为小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。用于治疗部分转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤、肝细胞癌。瑞戈非尼片的规格为40mg，推荐临床治疗剂量为160mg。原研说明书显示，与空腹相比，随高脂早餐给药后瑞戈非尼的暴露量增加48%，随低脂早餐给药后增加36%。

国内外已有多家企业申报瑞戈非尼片的生物等效性研究，根据国内仿制药申报情况及临床试验登记平台登记情况，对餐后研究的试验餐存在争议。

我国尚无针对本品的生物等效性研究技术指导原则。为进一步规范瑞戈非尼的生物等效性研究，药审中心组织起草了本指导原则，以期为该品种的生物等效性研究提供技术指导。

二、起草过程

本指导原则由统计与临床药理学部牵头，核心工作组成员经充分调研形成初稿，于2023年6月组织召开专家会讨论，并经中心内部征求意见和审核，形成征求意见稿。

三、主要内容与说明

本指导原则主要内容包括研究类型、受试人群、给药剂量、给药方法、血样采集、检测物质、生物等效性评价以及生物等效性研究豁免等。

瑞戈非尼片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关法规和指导原则要求。

注射用醋酸奥曲肽微球生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

一、概述

奥曲肽（Octreotide）是一种人工合成的生长抑素类似物。注射用醋酸奥曲肽微球是一种长效制剂，每4周经肌肉注射给药1次，临床用于治疗肢端肥大症和胃肠胰内分泌肿瘤。

注射用醋酸奥曲肽微球遵循三相释放，包括扩散作用主导的早期突释相，释放停滞相和聚合物基质完全降解的主释放相。单次肌肉注射本品后，血清中奥曲肽浓度在给药后1小时内迅速达到第一次峰值，随后24小时内奥曲肽水平逐渐下降。此后，血药浓度再次升高并于第14天左右达到平台，并于3~4周内保持相对稳定。约在第42天后，奥曲肽的浓度伴随聚合物基质的终末降解而缓慢下降。

注射用醋酸奥曲肽微球生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和疗效一致性评价技术要求》和《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关法规和指导原则要求。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

建议采用平行设计，进行单次给药的空腹人体生物等效性研究。

（二）受试人群

健康成年受试者。

（三）给药剂量

建议给药剂量为申报的最高规格。

（四）给药方法

臀部肌肉注射。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，以充分表征本品药代动力学特征。

（六）检测物质

血浆中的奥曲肽

（七）生物等效性评价

建议以奥曲肽的AUC0-28d、AUC28d-56d、AUC0-t、AUC0-∞、Cmax为主要评价指标。生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂AUC0-28d、AUC28d-56d、AUC0-t、AUC0-∞、Cmax的几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

奥曲肽的C28d、Cmax，0-24h、Cmax，0-28d、Cmax，28d-56d、AUC0-24h、tlag用于进一步支持临床疗效的可比性。

（八）其他

根据《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，受试制剂与参比制剂Q1和Q2相同。

三、人体生物等效性研究豁免

若同时满足以下条件，可豁免低规格制剂的人体生物等效性研究：（1）申报的最高规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. U.S.Food and Drug Administration.醋酸奥曲肽注射混悬液说明书. 2021.

2. U.S.Food and Drug Administration.Draft Guidance on Octreotide Acetate. 2014.

3. European Medicines Agency. Octreotide acetate depot powder and solvent for suspension for injection 10 mg, 20 mg and 30 mg product-specific bioequivalence guidance. 2019.

4. 国家药品监督管理局.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则.2016.

5. 国家药品监督管理局.化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.2020.

6. 国家药品监督管理局.生物等效性研究的统计学指导原则.2018.

《注射用醋酸奥曲肽微球生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

为构建以指导原则为核心的审评标准体系，进一步规范注射用醋酸奥曲肽微球的生物等效性研究，药品审评中心组织起草了《注射用醋酸奥曲肽微球生物等效性研究技术指导原则》，经中心内部讨论并征求专家意见，形成征求意见稿。现将有关情况说明如下：

一、背景和目的

奥曲肽（Octreotide）是一种人工合成的生长抑素类似物。注射用醋酸奥曲肽微球是一种长效制剂，遵循三相释放，包括扩散作用主导的早期突释相，释放停滞相和聚合物基质完全降解的主释放相。

FDA和EMA均发布了注射用醋酸奥曲肽微球的生物等效性个药指导原则，但两者在生物等效性评价指标略有差异。我国尚无针对注射用醋酸奥曲肽微球生物等效性研究的技术指导原则。国内目前已有注射用醋酸奥曲肽微球的仿制药申报，亟待明确本品的技术标准和评价指标。

为进一步规范注射用醋酸奥曲肽微球的生物等效性研究，药审中心组织起草了本指导原则，以期为该品种的生物等效性研究提供技术指导。

二、起草过程

本指导原则由统计与临床药理学部牵头，核心工作组成员经充分调研形成初稿，于2023年6月组织召开专家会讨论，并经中心内部征求意见和审核，形成征求意见稿。

三、主要内容与说明

本指导原则主要内容包括研究类型、受试人群、给药剂量、给药方法、血样采集、检测物质、生物等效性评价、其他以及生物等效性研究豁免等。

注射用醋酸奥曲肽微球生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》《化学药品注射剂仿制药（特殊注射剂）质量和疗效一致性评价技术要求》和《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关法规和指导原则要求。

奥美拉唑碳酸氢钠胶囊生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

一、概述

奥美拉唑碳酸氢钠胶囊（Omeprazole and Sodium Bicarbonate Capsules）为复方制剂，主要成分为奥美拉唑和碳酸氢钠。其中奥美拉唑通过特异性抑制胃壁细胞的H+-K+-ATP酶系统，从而抑制胃酸分泌；碳酸氢钠通过升高胃内pH值，从而保护奥美拉唑不被胃酸降解。临床上用于活动性十二指肠溃疡、活动性良性胃溃疡、胃食管反流病的治疗。本品至少在餐前1小时空腹给药。

奥美拉唑碳酸氢钠胶囊生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

采用两制剂、两周期、两序列交叉试验设计，进行单次给药的空腹生物等效性研究。

（二）受试人群

健康成人受试者。

（三）给药剂量

采用申报的最高规格单粒服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的奥美拉唑。

（七）生物等效性评价

以奥美拉唑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作为生物等效性评价指标，采用平均生物等效性方法进行评价，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

三、人体生物等效性研究豁免

奥美拉唑碳酸氢钠胶囊包括两个规格：奥美拉唑20mg/碳酸氢钠1100mg、奥美拉唑40mg/碳酸氢钠1100mg。若同时满足以下条件，可豁免奥美拉唑20mg/碳酸氢钠1100mg规格的生物等效性研究：1）奥美拉唑40mg/碳酸氢钠1100mg规格符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局.奥美拉唑碳酸氢钠胶囊说明书.2023.

2. 国家药品监督管理局.奥美拉唑碳酸氢钠胶囊（Ⅱ）说明书.2023.

3. 国家药品监督管理局.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则.2016.

4. 国家药品监督管理局.生物等效性研究的统计学指导原则.2018.

5. U.S. Food and Drug Administration. Label for ZEGERID® (omeprazole and sodium bicarbonate) capsules. 2022.

6.U.S.Food and Drug Administration. Draft Guidance on Omeprazole; Sodium Bicarbonate. 2008.

《奥美拉唑碳酸氢钠胶囊生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、背景和目的

奥美拉唑碳酸氢钠胶囊（Omeprazole and Sodium Bicarbonate Capsules）为复方制剂，主要成分为奥美拉唑和碳酸氢钠。其中奥美拉唑通过特异性抑制胃壁细胞的H+-K+-ATP酶系统，从而抑制胃酸分泌；碳酸氢钠通过升高胃内pH值，从而保护奥美拉唑不被胃酸降解。临床上用于活动性十二指肠溃疡、活动性良性胃溃疡、胃食管反流病的治疗。本品至少在餐前1小时空腹给药。

目前，我国尚无本品生物等效性研究技术指导原则。

为构建以指导原则为核心的审评标准体系，进一步规范奥美拉唑碳酸氢钠胶囊生物等效性研究，药审中心组织起草了本指导原则，以期为奥美拉唑碳酸氢钠胶囊生物等效性研究提供技术指导。

二、起草过程

（一）起草前期调研论证情况

奥美拉唑碳酸氢钠胶囊原研产品为美国上市，尚未进口我国。国内已批准上市国产仿制药，规格包括：奥美拉唑20mg/碳酸氢钠1100mg、奥美拉唑40mg/碳酸氢钠1100mg。并有多个国产仿制药上市申请正在审评中。

FDA已发布奥美拉唑碳酸氢钠胶囊生物等效性研究的个药指导原则。

（二）指导原则制定或修订情况

本指导原则纳入药审中心2023年指导原则制修订计划，由统计与临床药理学部成立工作组牵头起草。工作组深入调研了国内外生物等效性技术要求及评判标准、审评报告、相关文献等，形成指导原则初稿。

2023年6月，邀请临床药理学、药学、临床专家召开改稿会，对关键技术要点进行研讨。结合专家意见，并经药审中心内部征求意见和部门技术委员会审核，形成征求意见稿。

三、起草思路

本指导原则结合国内外生物等效性研究相关指导原则，结合国内已有研究数据和审评经验等，提出本品开展生物等效性试验的相关要求，旨在为奥美拉唑碳酸氢钠胶囊生物等效性研究提供技术指导。

四、主要内容

本指导原则主要内容包括研究类型、受试人群、给药剂量、给药方法、血样采集、检测物质以及生物等效性评价等。其中关键内容为：

（1）研究类型原研产品说明书显示，与餐前1小时给药相比，本品在餐后1小时给药时奥美拉唑的吸收降低。本品至少在餐前1小时空腹给药。因此本指导原则建议本品仅进行空腹生物等效性研究，可不进行餐后生物等效性研究。

（2）检测物质本品中碳酸氢钠的作用为升高胃内pH值，从而保护奥美拉唑不被胃酸降解。其保护作用可通过检测奥美拉唑进行评价。因此本指导原则建议本品生物等效性研究仅检测血浆中的奥美拉唑，可不检测碳酸氢钠。

奥美拉唑碳酸氢钠胶囊生物等效性研究还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。

五、需要说明的问题

无。

奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

一、概述

奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂（Omeprazole and Sodium Bicarbonate for Suspension）为复方制剂，主要成分为奥美拉唑和碳酸氢钠。其中奥美拉唑通过特异性抑制胃壁细胞的H+-K+-ATP酶系统，从而抑制胃酸分泌；碳酸氢钠通过升高胃内pH值，从而保护奥美拉唑不被胃酸降解。临床上用于活动性十二指肠溃疡、胃食管反流病、活动性良性胃溃疡的治疗。口服给药时，本品至少在餐前1小时空腹给药。

奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性研究设计

（一）研究类型

采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行单次给药的空腹生物等效性研究。

（二）受试人群

健康成人受试者。

（三）给药剂量

采用申报的最高规格单袋服用。

（四）给药方法

口服给药。

（五）血样采集

合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。

（六）检测物质

血浆中的奥美拉唑。

（七）生物等效性评价

以奥美拉唑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作为生物等效性评价指标，采用平均生物等效性方法进行评价，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的几何均值比的90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

三、人体生物等效性研究豁免

奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂包括两个规格：奥美拉唑20mg/碳酸氢钠1680mg和奥美拉唑40mg/碳酸氢钠1680mg。若同时满足以下条件，可豁免奥美拉唑20mg/碳酸氢钠1680mg规格制剂的生物等效性研究：（1）奥美拉唑40mg/碳酸氢钠1680mg规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。

四、参考文献

1. 国家药品监督管理局.奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂（Ⅰ）说明书.2023.

2. 国家药品监督管理局.奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂（Ⅱ）说明书.2021.

3. 国家药品监督管理局.以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则.2016.

4. 国家药品监督管理局.生物等效性研究的统计学指导原则.2018.

5. U.S.Food and Drug Administration. Label for ZEGERID®(omeprazole and sodium bicarbonate) for oral suspension. 2022.

6.U.S.Food and Drug Administration. Draft Guidance on Omeprazole; Sodium Bicarbonate. 2009.

《奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、背景和目的

奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂（Omeprazole and Sodium Bicarbonate for Suspension）为复方制剂，主要成分为奥美拉唑和碳酸氢钠。其中奥美拉唑通过特异性抑制胃壁细胞的H+-K+-ATP酶系统，从而抑制胃酸分泌；碳酸氢钠通过升高胃内pH值，从而保护奥美拉唑不被胃酸降解。临床上用于活动性十二指肠溃疡、胃食管反流病、活动性良性胃溃疡的治疗。口服给药时，本品至少在餐前1小时空腹给药。

目前，我国尚无本品生物等效性研究技术指导原则。为构建以指导原则为核心的审评标准体系，进一步规范奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂生物等效性研究，药审中心组织起草了《奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂生物等效性研究技术指导原则》，以期为本品生物等效性研究提供技术指导。

二、起草过程

（一）起草前期调研论证情况

奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂原研产品为美国上市，尚未进口我国。国内已批准上市国产仿制药，规格包括：奥美拉唑20mg/碳酸氢钠1680mg和奥美拉唑40mg/碳酸氢钠1680mg，并有多个国产仿制药上市申请正在审评中。

FDA已发布奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂生物等效性研究的个药指导原则。

（二）指导原则制定情况

本指导原则纳入药审中心2023年指导原则制修订计划，由统计与临床药理学部成立工作组牵头起草。工作组深入调研了国内外生物等效性技术要求及评判标准、审评报告、相关文献等，形成指导原则初稿。

2023年6月，邀请临床药理学、药学、临床专家召开改稿会，对关键技术要点进行研讨。结合专家意见，并经药审中心内部征求意见和部门技术委员会审核，形成征求意见稿。

三、起草思路

本指导原则结合国内外生物等效性研究相关指导原则，结合国内已有研究数据和审评经验等，提出本品开展生物等效性试验的相关要求，旨在为奥美拉唑碳酸氢钠胶囊生物等效性研究提供技术指导。

四、主要内容

本指导原则主要内容包括研究类型、受试人群、给药剂量、给药方法、血样采集、检测物质、生物等效性评价等。其中关键内容为：

（1）研究类型

原研产品说明书显示，食物会降低本品中奥美拉唑的吸收。口服给药时，本品至少在餐前1小时空腹给药。因此本指导原则建议本品仅进行空腹生物等效性研究，可不进行餐后生物等效性研究。

（2）检测物质

本品中碳酸氢钠的作用为升高胃内pH值，从而保护奥美拉唑不被胃酸降解。其保护作用可通过检测奥美拉唑进行评价。因此本指导原则建议本品生物等效性研究仅检测血浆中的奥美拉唑，可不检测碳酸氢钠。

奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂生物等效性研究还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。

五、需要说明的问题

无。

相关推荐

CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。