关于公开征求《基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗PD-1/PD-L1抗体可替换给药方案的技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

为进一步指导企业优化抗PD-1/PD-L1抗体的临床用药剂量，提高患者依从性及总体生活质量，并提供可参考的技术规范，我中心组织起草了《基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗PD-1/PD-L1抗体可替换给药方案的技术指导原则（征求意见稿）》，现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议，欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们，以便后续完善。

征求意见时限为自发布之日起一个月。

请将您的反馈意见发到以下联系人的邮箱：

联系人：马婧怡，贺锐锐

联系方式：majy@cde.org.cn, herr@cde.org.cn

感谢您的参与和大力支持。

国家药品监督管理局药品审评中心

2023年8月1日

附件：

1、《基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗PD-1PD-L1抗体可替换给药方案的技术指导原则（征求意见稿）》

2、《基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗PD-1PD-L1抗体可替换给药方案的技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

3、《基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗PD-1PD-L1抗体可替换给药方案的技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表

《基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗PD-1PD-L1抗体可替换给药方案的技术指导原则（征求意见稿）》

一、概述

程序性死亡受体1（Programmed Cell Death Receptor-1，PD-1）是一种重要的免疫检查点，可以调节T细胞的活性，从而改变机体对自身细胞和外来物质的免疫应答。程序性死亡配体-1（Programmed Cell Death-Ligand 1，PD-L1）通过结合T细胞表面的PD-1，启动T细胞的程序性死亡，从而抑制T细胞的免疫应答，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸。抗PD-1／PD-L1抗体可阻断PD-1/PD-L1信号通路，在肿瘤患者中显示出较好的抗肿瘤疗效，已被开发用于多种肿瘤的治疗。

对于一些在治疗剂量范围内具有较为平坦暴露-效应（Exposure-Response,E-R）关系的抗PD-1/PD-L1抗体，在研发过程中或获批上市后，可以考虑在不改变给药途径的条件下，通过改变给药剂量和/或给药间隔，开发更多可供选择的给药方案（以下简称替代给药方案）。替代给药方案的开发有助于提高患者依从性、降低频繁给药相关风险（例如输液反应）以及因频繁就诊带来的不便等。由于替代给药方案不同于药品上市时临床安全有效性试验中采用的给药方案，或不同于上市前早期研究中采用的给药方案，因此需科学评估替代给药方案的合理性。替代给药方案的开发可采用临床试验方法或基于药代动力学（Pharmacokinetics，PK）模型模拟的方法。

本指导原则主要阐述基于PK模型模拟的方法，支持抗PD-1/PD-L1抗体在上市前和/或上市后给药方案之间的相互转换。该PK模拟方法适用于PD-1/PD-L1单药治疗方案，或联合治疗方案中仅改变PD-1/PD-L1给药剂量和/或给药间隔的情况。

本指导原则内容主要基于当前对于抗PD-1/PD-L1抗体的理解和认识及安全有效性经验的积累，提供相关考虑要点和一般的科学性指导。未来随着学科的不断发展，需基于科学判断开展进一步研究和分析。

二、研究方法

（一）群体药代动力学模型

一般采用群体PK分析方法建模，基于所建立的模型，模拟不同给药方案的PK特征，以支持增加抗PD-1/PD-L1抗体可替换的给药方案。模拟及预测不同给药方案的药时曲线和PK参数时，PK参数应选择潜在或已知的与临床安全性、有效性相关的参数，包括第一个最小相同给药周期和/或稳态的AUC（或Caverage）、Cmax和Ctrough等。群体PK模型研究的具体要求参考《群体药代动力学研究技术指导原则》。

（二）剂量/暴露-效应关系模型

剂量/暴露-效应（Dose/Exposure-Response，D/E-R）关系分析有助于预测不同给药方案或不同暴露水平下的临床应答，可为抗PD-1/PD-L1抗体的可替换给药方案提供支持。D/E-R关系分析的具体要求参考相关指导原则。

三、总体要求

（一）接受标准

基于群体PK建模和模拟的替代给药方案应包括以下特征：

对于已上市药物，参照给药方案应是药品批准上市时临床安全性及有效性试验中采用的给药方案（包括剂量和给药间隔/频率）。对于未上市药物，参照给药方案指的是早期临床开发中用于表征药物PK和疗效及安全性的给药方案。

与参照给药方案相比，替代给药方案在稳态和/或第一个最小相同给药间隔（例如，每2周一次的给药方案与每3周一次的给药方案的最小相同给药间隔为6周）内的AUC（或Caverage)和Ctrough几何平均值降低不超过20%。

与参照给药方案相比，替代给药方案在稳态Cmax的几何平均值增加不超过25%，除非有足够的临床证据表明替代方案的稳态Cmax下安全性风险可接受，例如，已在较高剂量下证明安全性，或药物具有平坦的暴露（剂量）-安全性关系。

如果不符合上述条件，需提供额外的临床试验数据，以支持替代给药方案的有效性和安全性。所需开展的临床试验可能取决于药品特征、患者群体、已获得的临床疗效和安全性以及临床药理学研究数据。具体问题可与审评部门沟通。

（二）模型模拟中的注意事项

1.基于群体药代动力学模型

给药方案的PK参数模拟结果通过群体PK模型获得，因此建模所采用的PK数据应充分，应使用所有适应症患者人群所有剂量范围内的PK数据。群体PK模型应经过充分验证，具有可接受的稳健性和可靠性。如肿瘤类型和/或治疗线显著影响PK参数，应针对目标适应症单独进行模拟。

如果将按体重给药转换为固定剂量给药，此时低/高体重人群将有可能出现高/低暴露的转变。建议对不同体重（特别是临床试验纳入的极端体重值）下替代给药方案的暴露进行模拟，以比较不同体重分位下替代给药方案与参照给药方案的暴露差异，确保所有目标体重人群在接受固定剂量时的预期暴露范围的安全性和有效性均能接受。对于低体重人群，需结合安全性和药物经济学价值等考虑因素，有时按体重给药可能更为合理。

如果改变给药间隔，例如从每周给药一次转换为每4周给药一次，药物的PK曲线将发生变化。在评估替代给药方案暴露范围的合理性时，需要考虑不同PK特征对有效性和安全性的影响。

2.基于剂量/暴露-效应关系模型

在分析D/E-R关系时，应包含有效性和安全性两方面的临床应答。为保证模型的稳定性和可靠性，D/E-R关系模型应纳入充足的适应症患者人群，并具有较为宽泛的剂量/暴露范围。在很多PD1和PDL1抗体中，由于治疗效应会影响抗体清除率，使得清除率通常具有时间依赖性，采用稳态暴露量数据时可能会表现出更为明显的E-R关系，需谨慎解读。因此，建议除稳态PK参数外，同时采用第一个最小相同给药周期的PK参数作为D/E-R关系分析中的指标。用于D/E-R分析的数据应充分、可靠。

多个给药剂量水平下的E-R分析能更准确地反映D/E-R关系，而单一剂量水平下的暴露-效应关系可能更受靶点介导的清除、疾病状态以及二者之间相互作用的影响，且暴露范围相对较窄。若暴露-效应关系来自于单一剂量水平，则在解释和应用E-R关系时应谨慎。有效性的E-R分析通常纳入目标适应症人群的研究数据，安全性的E-R分析常将不同适应症人群的研究数据汇总后，进行整合分析。

不同的药物研发阶段，D/E-R分析的数据可以包括血药浓度、临床有效性（如OS、ORR、PFS等）及安全性（不良事件发生率等）终点、受体占有率和/或最低有效浓度等。应注意可能导致分析结果变异的因素，例如用于测量药效动力学（pharmacodynamics,PD）生物标志物及其与临床疗效终点相关性的体外实验类型和参数设置等。

（三）其他支持依据

临床试验可直接证明替代给药方案的合理性。此外，替代给药方案与参照给药方案的PK对比试验结果可提供不同给药方案的暴露差异，用于支持给药方案转换。若替代给药方案已有部分安全性和/或有效性数据，结合模型建模和模拟的分析结果，也可用于支持给药方案的替换。

在抗PD-1/PD-L1药物的早期开发阶段，常开展靶标或生物标志物等研究。在评估替代给药方案时，还可提供在替代给药方案下的受体占有率、生物标志物指标等相关信息作为支持性证据。

四、沟通交流

若计划采用PK模型模拟方法支持替代给药方案，鼓励申请人尽早与监管机构沟通。沟通交流会议资料中应包括以下信息：

1.药物的背景信息：包括给药方案的预期变更、所有支持性数据（如受体占有率，生物标志物，最低有效浓度等）、研发策略和研究方法总结等。

2.安全性和有效性暴露-效应关系的总结信息：包括安全性和有效性的暴露-效应关系；支持IND申请和批准上市的生物标志物的暴露-效应关系分析；群体PK模型的建立和验证等。

3.模拟策略和计划：包括研究目的、假设、目标人群、模拟场景、暴露—效应参数以及数据分析计划等。

4.与建模和模拟策略相关的具体问题。

五、申报资料

替代给药方案的申报资料应按照法规要求提交所有相关研究报告。如果进行了替代给药方案的临床试验，也应按照法规要求提交详细的研究报告。

1.应提交综述报告，说明申报资料的目的、说明书的变更情况、靶标或生物标志物的E-R关系的相关信息（如有）、有效性和安全性的E-R关系及结果的总结等。

2.应提交完整的PK研究报告、群体PK研究报告、模型模拟报告、D/E-R关系分析报告等。上述研究（如有）应按照国内外相关法规和指导原则要求提供完整的原始数据和程序代码、建模和模拟结果等。

–PK研究报告应总结不同给药方案的PK结果。

–群体PK模型的分析数据需基于所有可用的PK数据，包括各种给药方案和不同适应症患者群体。报告应提供在不同适应症患者人群和剂量水平中进行模型验证和性能评估的完整信息。

–模拟报告应提供与替代给药方案相关的模拟策略及其结果。需提供替代给药方案和参照给药方案的PK曲线和参数的直接比较结果。PK参数的比较可使用图形和数值分析进行表征，图形分析可使用箱型图等，数值分析可使用相似性比较、模拟患者高于和低于药物疗效或安全性临界值比例的比较等。

六、参考文献

1. FDA.Pharmacokinetic-Based Criteria for Supporting Alternative Dosing Regimens of Programmed Cell Death Receptor-1(PD-1) or Programmed Cell Death-Ligand 1(PD-L1) Blocking Antibodies for Treatment of Patients with Cancer. Dec 2022.

2. 国家药品监督管理局.《群体药代动力学研究技术指导原则》.2020年12月.

3. PMDA.Guideline for Exposure-Response Analysis of Drugs.Jun 2020.

4. FDA.Exposure-Response Relationships—Study Design, Data Analysis, and Regulatory Applications. Apr 2003.

5. ICH.E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration. Mar 1994.

6. CDER. Application Number(s)125514.Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review(s)(pembrolizumab). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125514s59-64,69,76-83SumR.pdf

7. CDER. Application number: 761097Orig1s000. Multi-Discipline Review(cemiplimab). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/761097Orig1s000MultidisciplineR.pdf

8. Bi Y,Liu J,Furmanski B,et al.Model-informed drug development approach supporting approval of the 4-week(Q4W) dosing schedule for nivolumab(Opdivo) across multiple indications:a regulatory perspective, Ann Oncol.2019; 30(4): 644-651.

9. Morrissey KM, Marchand M, Patel,et al.Alternative dosing regimens for atezolizumab: an example of model-informed drug development in the post-marketing setting, Cancer Chemother Pharmacol. 2019; 84(6): 1257-1267.

10. Novakovic AM,Wilkins JJ, Dai H,et al.Changing body weight–based dosing to a flat dose for avelumab in metastatic merkel cell and advanced urothelial carcinoma, Clin Pharmacol Ther. 2020; 107(3): 588-596.

《基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗PD-1PD-L1抗体可替换给药方案的技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

为进一步指导企业优化抗PD-1/PD-L1抗体的临床用药剂量，提高患者依从性及总体生活质量，并提供可参考的技术规范，药品审评中心组织起草了《基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗PD-1/PD-L1抗体可替换给药方案的技术指导原则（征求意见稿）》，经中心内部讨论，并征求部分专家意见，形成征求意见稿。现将有关情况说明如下：

一、背景和目的

抗程序性细胞死亡受体1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抗体目前已被开发用于多种肿瘤的治疗。对于一些在治疗剂量范围内具有较为平坦暴露-效应关系的抗PD-1/PD-L1抗体，在研发过程中或获批上市后，为提高患者的依从性和便利性，可能考虑在不改变给药途径的条件下，通过改变给药剂量和/或给药间隔，开发更多可供选择的给药方案。目前，美国FDA已发布替代给药方案相关的指导原则。我国目前已上市十余个抗PD-1/PD-L1药物，对于PD-1/PD-L1药物已具有较好的科学积累和监管经验。同时，药企也积极寻求更便捷的可替换给药方案。

为进一步指导企业进行抗PD-1/PD-L1抗体在上市前和/或上市后给药方案之间的相互转换，药品审评中心组织起草了本指导原则。

二、起草过程

本指导原则由统计与临床药理学部牵头，自2023年1月启动，核心工作组经调研相关背景后组织起草工作，于2023年5月形成初稿，并召开了专家研讨会征求部分业内专家意见。经药审中心内部讨论，技术委员会审核，形成征求意见稿。

三、主要内容与说明

本指导原则主要阐述基于PK模型模拟的方法，支持抗PD-1/PD-L1抗体在上市前和/或上市后给药方案之间的相互转换。指导原则主体内容包括五个章节，分别为“概述”、“研究方法”、“总体要求”、“沟通交流”、“申报资料”。“概述”章节主要阐述本指导原则的起草背景和适用范围，“研究方法”、“总体要求”章节主要涵盖了基于模型模拟的研究方法、研究结果的接受标准、模型模拟中的注意事项以及其他可用于给药方案替换的支持证据，“沟通交流”、“申报资料”章节主要说明在沟通交流会议和申报资料中需提供的信息和资料。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。

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