关于公开征求《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

人体物质平衡研究是创新药临床药理学研究的重要内容，对于确定研究药物的代谢及排泄途径等体内行为、支持药物后续临床研究设计具有重要意义。为鼓励和引导工业界规范开展放射性标记人体物质平衡研究，我中心组织起草了《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则（征求意见稿）》，现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议，欢迎提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们，以便后续完善。

征求意见时限为自发布之日起30天。

请将您的反馈意见发到以下联系人的邮箱：

联系人：刘淑洁，贺锐锐

联系方式：liushj@cde.org.cn, herr@cde.org.cn

感谢您的参与和大力支持。

国家药品监督管理局药品审评中心

2023年07月24日

附件：

1、《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则（征求意见稿）》

2、《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

3、《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则（征求意见稿）》反馈意见表

《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则（征求意见稿）》

一、前言

人体物质平衡研究作为创新药临床药理学研究的重要内容，主要用于定量和全面描述药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等特征，阐明药物在人体内的消除途径及贡献，为药物相互作用（Drug-drug interaction，DDI）、肝/肾功能不全、生物利用度等研究的开展提供参考，支持确证性临床研究设计，为创新药的临床用药安全性、有效性评价提供重要依据。物质平衡研究可以采用放射性同位素标记的示踪方法或其它合适的方法开展。其中采用放射性同位素（通常为14C或3H）标记示踪方法开展的人体物质平衡研究，是全面、直接获得药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等信息的常用方法。

放射性标记人体物质平衡研究应基于药物整体研发策略，结合药物的特性、非临床研究结果及临床研究整体进度进行科学合理地设计和考虑。本指导原则旨在为创新药研发过程中开展放射性标记人体物质平衡研究的内容、时机、设计等关键问题提出建议，阐述该研究的总体考虑、实施和评价的一般原则，为创新药的临床研发提供技术指导和参考。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。

二、总体考虑

（一）研究目的

通过人体物质平衡研究可获得以下主要信息：

1.确定研究药物的代谢及排泄途径。

2.鉴定和定量药物在人体中的代谢物。

3.确定代谢物相对于原形药物或总药物暴露的比例。

基于上述结果可获得支持药物研发计划的相关信息：

1.确定应进行结构表征的代谢物，是否在人体内观察到新的代谢物以及区别于其它种属体内的高占比代谢物。评估相关代谢物是否需开展非临床安全性评估或DDI研究。

2.评估研究药物是否需在肝/肾功能不全患者中开展研究以及进行某些DDI研究。

3.结合研究药物在其它研究中获得的胃肠道稳定性数据，评估研究药物的吸收特征和生物利用度。

4.支持后续临床研究设计。如避免关键性临床研究中非必要地排除肝/肾功能不全患者，为纳入人群等试验设计方面提供支持性证据。

（二）适用范围

一般情况下应对所有的新分子实体药物开展物质平衡研究，其中放射性标记人体物质平衡研究是最常采用的方法之一。

如果未开展放射性标记的人体物质平衡研究，应提供充分的理由。除临床另有考虑外，在某些情况下放射性标记人体物质平衡研究可不作要求，如：

1.可以从可靠文献或药品监管机构批准的产品说明书中获得物质平衡研究结果的药物。

2.基于基础药理学和非临床药代动力学等信息，代谢和消除途径已知的药物，如单克隆抗体、内源性物质及类似物，如多肽、激素、寡核苷酸治疗药物。

3.在尿液中药物回收率不低于90%，且尿液回收的物质大部分为原形的药物（即代谢很少）。

4.没有或可忽略系统暴露量的药物。

（三）开展时机

合理安排放射性标记人体物质平衡研究的开展时机，以尽早获得必要的信息以支持药物研发总体计划。鼓励在药物临床开发的早期进行放射性标记人体物质平衡研究，通常建议在确证性临床研究开始前完成。由于需要制备放射性同位素标记化合物等，建议尽早准备相关工作。

三、研究的设计和实施

（一）研究设计

放射性标记人体物质平衡研究通常采用非随机、开放性设计。

（二）受试人群

放射性标记人体物质平衡研究通常在健康成年受试者

中进行，受试者一般选择男性，对于拟定适应症仅为女性的药物应考虑纳入女性受试者。若出于安全性考虑不能纳入健康受试者，或由于目标适应症患者的潜在疾病状况导致其清除机制与健康受试者相比存在较大差异，可选择在目标适应症人群中开展放射性标记人体物质平衡研究。

在确定入组受试者例数时，需考虑预期或已知的药代动力学变异程度以及相关药物代谢酶、转运体的基因多态性。放射性标记人体物质平衡研究一般应至少包括6名按照试验方案完成研究的可评估的受试者。

（三）放射性给药剂量和放射性标记位点

给药的放射性剂量需要综合考虑辐射安全性及放射性检测灵敏度的要求，可基于放射性动物试验的药物组织分布和排泄的数据进行人体放射性吸收剂量的估算，依据辐射防护最优化原则（As Low As Reasonably Achievable，ALARA），合理选择放射性给药剂量，保证受试者安全。并酌情参考其它与人体安全有关组织的相关要求，如国际辐射防护委员会（International Commission on Radiological Protection，ICRP）发布的生物医药研究中的辐射防护规定以及我国现行的相关法律法规。

若14C标记的放射性剂量≤1μCi，则基于动物数据进行的放射性剂量估算可不作要求。放射性同位素的标记位点应选择化学和代谢性质稳定的合适位置，避免放射性同位素在代谢过程中丢失，并且药物原形和代谢物皆可被检测和定量。如有必要，可使用两个或多个分开的标记位点。

（四）研究药物剂量

放射性标记人体物质平衡研究中使用的非放射性标记研究药物的剂量应为临床预期使用剂量，或至少在预期的治疗剂量范围内。如果在开展物质平衡研究时治疗剂量范围尚未确定，则建议使用药代动力学线性范围内的剂量。

一般来说，仅需开展单次给药的物质平衡研究。某些情况下可以考虑开展多次给药研究，如：研究药物和/或活性代谢物表现出时间依赖性的药代动力学特征，或该研究需在患者人群中开展且单次给药不可行时。在上述情况下，可在受试者接受非放射性标记药物给药达稳态后，单次给予放射性标记药物，获得放射性标记药物的消除途径，同时对非放射性标记部分进行稳态下的浓度分析，对研究结果进行全面解释。

（五）给药途径和制剂

放射性标记人体物质平衡研究的给药途径应包括最终临床拟定给药途径，难以实现的情况除外（如吸入制剂等）。

放射性标记人体物质平衡研究一般采用与试验目的相适宜的制剂，其中包含放射性标记和非放射性标记的研究药物。尽管制剂差异可能会导致药代动力学参数的一些变化，但研究结果仍能提供足够的信息。如果药物的吸收、首过消除等明显依赖于制剂，应分析物质平衡研究中所用制剂对结果的影响。应对放射性标记药物的化学纯度和放射化学纯度进行检测，当纯度过低时需评估对物质平衡研究结果的潜在影响。

（六）口服研究药物的绝对生物利用度

研究药物的绝对生物利用度信息有助于解释物质平衡研究结果，理解药物整体的消除途径。

当仅开发口服剂型时，鼓励在一个临床方案中同时设计开展绝对生物利用度与物质平衡研究，例如：第一周期为口服研究药物的放射性标记人体物质平衡研究。第二周期口服给予非放射性标记药物并静脉注射微剂量的放射性标记药物，以获得研究药物的绝对生物利用度。两个研究周期之间的清洗期应足够。对于长消除半衰期的药物，也可采用平行研究设计。

（七）样品收集和处理

应收集血样、尿液、粪便以及其它必要的基质，用于总放射性的定量分析和代谢物谱分析。

一般情况下，样品收集应持续到：1.尿液和粪便中累计排泄的放射性物质超过给药剂量的90%；2.连续两个24 h采样间隔内收集的尿液和粪便中总放射性物质低于给药剂量的1%。

若药物或其代谢物的半衰期较长，可适当延长受试者在临床研究机构的住院时间或者合理调整样品采集策略以获得尽可能理想的回收率。

应评估研究药物在相应基质中的稳定性，并在分析前妥善处理和保存采集到的生物样品，以避免因降解的干扰而导致对代谢物分析结果的错误解读。

对于血浆、尿液和粪便等生物样品的定量分析，每个受试者的样品应单独分析，一般不应将不同受试者的样品混合后分析。

对于代谢物鉴定，通常可将同一受试者不同时间点的样品混合后分析。在代谢物浓度低等情况下，可将不同受试者的样品混合后进行分析。

如有科学依据，可采集给药前的血样用于前瞻性/回顾性药物遗传学分析，对物质平衡数据进行合理解读。

（八）药物原形和代谢物

应在血浆、尿液和粪便等样品中进行代谢物谱分析。血浆代谢物与药物原形暴露量的比值可有助于评估是否需开展以及哪些代谢物需开展DDI研究。

血浆代谢物与药物总暴露量的比值，可有助于评估是否需进行以及哪些代谢物应进一步开展非临床安全性研究。

（九）样品分析

根据放射性标记人体物质平衡研究的目的选择合适的生物分析技术，通常需要同时使用放射性和非放射性物质的分析方法。对于放射性的生物样品分析，可使用放射性计数技术进行定性、定量分析，例如：液体闪烁计数（LSC）、加速器质谱（AMS）、高效液相色谱（HPLC）串联放射性检测器等，必要时进行合理的方法学验证。

对于非放射性物质的生物样品分析，应选择使用灵敏度足够的分析技术如液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS），在所有适用的生物基质中对药物原形和代谢物进行定量分析，相应生物分析方法应开展适宜的方法学验证，要求参见相关指导原则。

四、数据分析

（一）药物原形及代谢物的分析

根据各放射性谱峰的峰面积以及各放射性谱峰占样品总放射性的百分含量，计算各基质中药物原形/代谢物占样品总放射性的百分比以及排泄物中药物原形/代谢物占给药量的百分比。用于代谢物鉴定的样品采样时间应足够长，以便评估半衰期较长的代谢物的暴露量占总暴露量的百分比。应鉴定并评估血浆中大于总暴露量10%的代谢物，建议尽可能多地鉴定尿液及粪便样品中的代谢物，并对代谢物的种属差异进行评估。获得代谢物谱后，应对血浆、尿液和粪便等样品中的代谢物进行结构鉴定，以获得研究药物在人体内的主要生物转化途径。

物质平衡研究的总回收率原则上应达到90%，一般情况下建议鉴定排泄物中80%以上的放射性回收物质，否则应提供合理的解释。

总回收率=尿液、粪便及其它排泄物样品中放射性总量/放射性给药剂量×100%

（二）结果外推

如果研究药物在治疗剂量范围内表现出线性药代动力

学特征，则物质平衡研究的结果可以外推到该范围内的其它剂量。若消除呈剂量依赖性，应谨慎将数据外推到其它剂量。此外，如果相同剂量下多次给药与单次给药的清除不同，则应谨慎将结果外推至稳态情况，可考虑在稳态条件下进行单次给予放射标记药物的物质平衡研究。

（三）消除途径的确定和量化

结合非临床及其它临床研究数据，根据放射性标记的人体物质平衡研究中的放射性物质排泄量来量化评估主要代谢物、次要代谢物以及各消除途径的贡献（包括首过效应）。

消除贡献=排泄物中该消除途径的代谢物的总和/给药剂量或排泄物中所有药物相关物质总量×100%

如果粪便中有大量的原形药物，但无法证实其来源于胆汁或肠壁分泌物，那么以上计算公式中分母可改为排泄物中药物相关物质的量减去粪便中药物原形的量。

对于存在首过效应或吸收差的情况，易出现对药物清除中重要消除途径的低估或高估。粪便中发现大量原形药物时，开展静脉给药试验可获得口服生物利用度，口服生物利用度是胆汁和/或肠壁分泌途径的重要量化信息。静脉清除率数据也可用于估算肝首过效应对生物利用度的贡献。

当存在首过效应时，在静脉给药试验中开展物质平衡研究可估算消除途径对药物清除的真实贡献。因此如有必要，可开展静脉给药的物质平衡研究，以提供更多信息。

在获得各基质样品的代谢物谱后，可以结合体外研究结果确定产生主要代谢物的代谢酶，阐述研究药物的生物转化途径，明确药物的主要消除途径。如果某种酶或者某一消除途径对药物消除存在显著贡献，应根据《药物相互作用研究技术指导原则（试行）》、《肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则（试行）》等指导原则开展相关研究。

五、结果报告

研究报告应阐述药物作用机制，提供放射性标记人体物质平衡研究的设计依据及结果，研究报告中应包含且不限于以下信息：血浆和全血总放射性浓度-时间曲线、非放射性标记部分药物原形/代谢物（如适用）的血浆浓度-时间曲线；对总放射性、血中药物原形/代谢物（如适用）的药代动力学参数进行描述性统计，包括浓度-时间曲线下面积（AUC）、最大浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax），末端半衰期等；尿液、粪便及其它排泄物（如有）和总排泄物中放射性物质占放射性给药剂量的累计排泄率-时间曲线。

基于研究结果确定各生物基质中药物原形和各个被鉴定的代谢物的放射性定量信息，绘制含有代谢物结构的生物转化途径图以及对代谢物的描述。

物质平衡研究的结果可为后续临床研究提供重要参考依据，研究报告中鼓励基于放射性标记人体物质平衡研究的结果，结合非临床研究数据及已获得的临床研究数据，对以下研究的必要性进行评估：代谢物是否应进行结构表征；是否应开展非临床安全性评估；是否应开展DDI研究；是否应开展在肝/肾功能不全患者中的研究；评估研究药物的吸收程度和绝对生物利用度等。

应提供研究制剂的名称、来源、批号、质量含量（或质量规格）、放射性活度、比活度、化学纯度（及接受标准）、放射化学纯度（及接受标准）、保存条件及配制方法等，并提供质量检验报告。

放射性标记人体物质平衡研究结果通常在说明书【药代动力学】中阐述。

六、其他考虑

鼓励尽早开展人体代谢物的定性研究，并根据人体与动物代谢差异，考虑放射性标记人体物质平衡研究的适当开展时机。

当无法开展放射性标记的人体物质平衡研究时，例如由于放射性标记物可能在重要器官中蓄积而引起安全问题等，应使用替代方法，如放射性标记的动物物质平衡研究、使用定性技术的代谢物谱分析、临床I期试验中收集的尿液数据等，或体外评估方法来表征研究药物的药代动力学特征。当拟采用替代方法或新研究方法来获得数据以支持审评决策时，建议与监管部门沟通交流。

七、参考文献

1. 国家市场监督管理总局.药品注册管理办法.2020年1月.

2. 国家药品监督管理局.创新药临床药理学研究技术指导原则.2021年.

3. ICH M3(R2) Guideline: Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals. 2009.

4. 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局.电离辐射防护与辐射源安全基本标准（GB18871）.2002年.

5. 中华人民共和国国务院令第612号.放射性废物安全管理条例.2011年.

6. ICRP Publication 62.Radiological protection in biomedical research. Oxford: Pergamon Press, 1993: 1-14.

7. ICRP Publication 103. The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection.

8. 中华人民共和国国务院令（第25号）.放射性药品管理办法.2022年.

9. 生态环境部. 核医学辐射防护与安全要求：HJ1188-2021.

10. 中华人民共和国国家卫生部,中国国家标准化管理委员会.临床核医学的患者防护与质量控制规范：GB16361-2012.

11. 国家药品监督管理局.药物非临床药代动力学研究技术指导原则.2014.

12. 国家药品监督管理局.药物代谢产物安全性试验技术指导原则.2012.

13. European Medicines Agency(EMA). Guideline on the investigation of drug interactions, Committee for Human Medicinal Products. 2013.

14. U.S.Food and Drug Administration. Clinical Pharmacology Considerations for Human Radiolabeled Mass Balance Studies Guidance for Industry(Draft Guidance). 2022.05．

15. ICH M10 Guideline:Bioanalytical Method Validation and Study Sample Analysis.2022.

16. Anuradha R, Zhixia Y D,et al. Human Radiolabeled Mass Balance Studies Supporting the FDA Approval of New Drugs, Clin. Transl.Sci., 2022; 15: 2567-2575.

17. 国家药品监督管理局.药物相互作用研究技术指导原则（试行）.2021.技术导则（试行）.2022.

18. 国家药品监督管理局. 肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则（试行）. 2022.

《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

为明确创新药放射性标记人体物质平衡研究的内容、开展时机、研究设计等关键问题，阐述该研究的总体考虑、实施和评价的一般原则，为创新药的临床研发提供指导和参考，药品审评中心组织起草了《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则》，经中心内部讨论，并征求专家和工业界代表意见，形成征求意见稿。现将有关情况说明如下：

一、背景和目的

临床药理研究中的人体物质平衡研究是创新药早期临床研究的重要内容，对于确定研究药物的代谢及排泄途径等体内行为、支持药物后续临床研究设计具有重要意义。目前，国内相关技术要求尚未明确，药品审评中心组织起草本指导原则，以期明确放射性标记人体放射性物质平衡的总体考虑、实施及评价的一般原则，为创新药的临床研发提供技术参考和指导。

二、起草过程

本指导原则由统计与临床药理学部牵头，核心工作组经充分调研后自2023年3月启动起草工作，于4月形成指导原则初稿，并于2023年5月召开专家研讨和改稿会，充分吸收业内专家及工业界代表的意见，经药审中心内部征求意见和审核，形成征求意见稿。

三、起草思路

国内及ICH均尚无人体物质平衡研究指导原则，指导原则核心工作组调研了国内外监管机构发布的物质平衡研究技术指南、查阅审评报告以及研究文献，结合国内研究开展情况，总结研究技术要点，对放射性标记人体物质平衡研究的目的、适用范围、开展时机等关键问题提出建议，明确该研究的设计与实施以及数据分析的一般原则，为该研究的规范开展提供技术指导和参考。

四、主要内容

本指导原则主要内容包括：

（一）前言部分：介绍放射性标记人体放射性物质平衡研究的背景和意义。

（二）总体考虑部分：阐述放射性标记人体放射性物质平衡研究的研究目的、适用范围和开展时机。

（三）研究设计和实施部分：放射性标记人体放射性物质平衡研究的具体研究设计考虑，包括受试人群、研究药物剂量、放射性给药剂量和放射性标记位点、给药途径和制剂、合并开展获得口服研究药物的绝对生物利用度、样品收集和处理、药物原形和代谢物以及样品分析等。

（四）数据分析部分：阐述药物原形及代谢物的分析、结果外推、消除途径的确定和量化。

（五）研究报告部分：阐述研究报告应包括的内容及撰写关注事项等。

（六）其他考虑部分：放射性标记人体放射性物质平衡研究中应注意的其他考虑。

五、需要说明的问题

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。

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