关于公开征求《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

随着新型医用核素的广泛应用和靶向性配体的快速发展，我国放射性治疗药物的研发日趋活跃。与一般治疗药物相比，放射性治疗药物的非临床研究具有特殊性，但目前国内缺乏针对此类药物非临床研究的技术指导原则。

为推动和规范我国放射性治疗药物的研发，我中心起草了《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则》，经中心内部讨论，并征求相关专家意见，现形成征求意见稿。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。

您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：

联系人：赵春阳，光红梅

联系方式：zhaochunyang@cde.org.cn，guanghm@cde.org.cn

感谢您的参与和大力支持。

国家药品监督管理局药品审评中心

2023年6月26日

附件：

1、《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（拟对外征求意见稿）》

2、《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（拟对外征求意见稿）》起草说明

3、《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（拟对外征求意见稿）》征求意见反馈表

放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（拟对外征求意见稿）

一、概述

放射性治疗药物（Therapeutic radiopharmaceuticals）是将放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性核素的衰变特性释放射线或粒子，对病变细胞产生杀伤作用，从而达到治疗目的的一类药物，通常由放射性核素和非放射性部分组成。放射性核素是指能自发衰变并释放粒子或射线的不稳定核素，用于治疗的主要为α粒子、β粒子、γ射线、俄歇电子等。非放射性部分是指与放射性核素结合并将其递送至体内靶标部位的配体或载体，如多肽、蛋白、脂质体和小分子。另外，一些放射性核素不需要配体或载体，对特殊组织或器官具有一定的趋向性，如镭对骨组织，碘对于甲状腺。

因局部给药和全身给药的放射性治疗药物进入体内后的药代行为学特征可能存在差异，两种不同给药途径的放射性治疗药物在非临床研究内容上存在较大差异。本指导原则适用于全身给药途径的放射性治疗药物，一般不适用于局部给药途径的放射性治疗药物，如，瘤内给药、鞘内给药和吸入给药等。但局部给药后产生系统暴露的放射性治疗药物可参考本指导原则。

放射性治疗药物非临床研究的策略和阶段性安排应同时参考国际人用药品注册技术协调会（ICH）M3、S6、S9等相关指导原则的要求。

二、基本原则

放射性治疗药物具有其特殊性，如：放射性、靶向性、因放射性核素衰变导致产品的化学组成成分及质量占比随时间改变、辐射损伤风险、迟发放射性毒性风险等。放射性治疗药物的非临床研究应遵循科学、合理、具体问题具体分析的原则。非临床评价中应考虑：临床拟用信息，如适应症、用药剂量、给药途径、给药频率、给药期限、目标人群等；受试物的特性，如药物组成、杂质、代谢产物、物理半衰期、生物半衰期、子体衰变及放射性衰变产物等；配体或载体部分的药理学活性和毒理学特征；辐射安全性等。放射性治疗药物的非临床研究应包含药效学、药代动力学、毒理学、内照射剂量估算及辐射安全性评估等方面内容。如果拟不进行某项研究，应提供充分合理的依据。

三、基本内容

放射性治疗药物的非临床研究目的是为拟开展的临床试验或产品上市提供非临床安全性及有效性的支持数据。

（一）受试物

受试物应采用工艺相对稳定、处方组成比例、纯度和杂质含量能代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、质量含量、质量规格、放射性活度范围、放射化学纯度、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。

在药物研发的过程中，若受试物的处方工艺发生变更，应说明对有效性、药代动力学和安全性的可能影响，必要时开展桥接研究。

（二）动物种属

非临床研究应采用在药理活性（如，靶点结合）、药代动力学特征、对放射性的敏感性等方面与人体具有相关性的动物种属开展试验，需说明动物种属选择的合理性。

（三）有效性研究

非临床有效性研究应能提供支持放射性治疗药物的非临床有效性数据，为临床拟定适应症、临床试验方案的制定（如，给药剂量等）提供参考信息。在首次人体临床试验之前，应当根据作用靶点和作用机制等选择合适模型，完成支持性的主要药效学试验。如，抗肿瘤药物应研究抗肿瘤活性、肿瘤组织摄取等。

作用机制研究应评估药物与靶点的亲和性（如，结合、解离能力等）、选择性、特异性等。药物对其他受体、酶、离子通道、转运体等的影响以及可能的脱靶研究数据，有助于评估药物的选择性和特异性。

（四）药代动力学研究/毒代动力学研究

应提供放射性治疗药物的吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学信息。

1.吸收研究

应提供放射性治疗药物的吸收数据，可结合在组织分布试验中进行。

2.组织分布研究

放射性治疗药物的组织分布试验，是支持临床试验中人体组织分布、器官辐射剂量估算和安全性评估的关键试验，应在首次人体临床试验前完成。

通常采用一种相关动物种属进行组织分布研究。除非药物仅用于单一性别人群，应选用两种性别。对于啮齿类动物，通常在给药后检测相关器官和组织的放射性活度。对于非啮齿类动物，通常采用影像学检测方法，通过对足够数量的动物进行动态观察，获得器官和组织的放射性活度。采样的时间周期应足够长（如，不小于5个有效半衰期），采样时间点足够多，采样间隔应科学合理，应有足够数量的动物，还应充分考虑放射性核素的子体衰变及其半衰期等进行试验设计，以获得放射性活度-时间曲线及其他药代动力学参数。

在模型动物中开展组织分布试验，可以提供放射性治疗药物在病变组织和正常组织摄取情况的相关信息。

如可能，应基于拟定的临床试验方案进行良好合理试验设计，如给药剂量、给药途径和合并用药等，同时应考虑临床应用情况可能对分布带来的影响，如，临床上预服甲状腺保护剂会影响甲状腺的碘吸收，动物试验应采取类似处理。检测放射性分布的器官通常包括（但不限于）脑、唾液腺、甲状腺、心脏、肺、胸腺、肝脏、胃、小肠、大肠、脾脏、胰腺、肾上腺、肾脏、膀胱、尿道、卵巢、子宫、睾丸、骨、骨髓、肌肉等，应重点关注放射性敏感和/或放射性高暴露器官，如骨髓、肝脏、肾脏等。另外，根据放射性药物的潜在分布情况，可适当增加其他器官，如眼组织、皮肤、胆囊等。若减少评估器官数量，应提供充分理由。

开展多剂量水平的组织分布试验，有助于探索不同剂量下的组织分布差异及最佳分布条件。

动物器官的放射性活度-时间曲线可用于估算人体器官的吸收放射性百分比（%ID）、停留时间和时间累积活度。通过数学计算或使用适当的软件程序来估算人体数据，从而用于计算人体器官中的辐射吸收剂量。应在申报资料中描述剂量学方法和相关软件。

3.其他药代动力学研究

放射性治疗药物应开展体外和体内代谢研究，以了解产品的代谢特征。应开展放射性治疗药物的排泄研究，评估排泄特征，如，排泄途径、排泄速率、消除时间等，提供物质平衡数据。若放射性治疗药物的配体或载体为新结构化合物，应研究其吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特征。

（五）安全性研究

毒理学研究一般应当在经过药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证的机构开展，并遵守GLP。考虑到放射性药物的特殊性，在无法遵守GLP时，应按照GLP的原则进行试验，确保试验质量及数据的完整性和可追溯性。

若放射性治疗药物的放射性核素和配体或载体已有人用经验，例如已作为药品上市或作为其他已上市放射性药物的放射性核素和配体或载体，应提供其已有的非临床及人体安全性信息。

1.安全药理学试验

通常在开展首次人体临床试验之前完成安全药理学试验。

2.一般毒理学试验

一般毒理学试验应研究来源于放射性核素的毒性（辐射相关毒性）和来源于非放射性部分的毒性。

2.1支持首次人体临床试验的一般毒理学试验

辐射相关毒性评估：放射性治疗药物的一般毒理学试验可考虑在药效学试验中或组织分布试验中结合进行。试验设计应满足毒理学评价要求。应设多个剂量组，每个剂量组应有足够的动物数。毒理学研究指标通常应包括临床观察、摄食量、体重、眼科检查、血液学、凝血、血生化、尿液分析、免疫指标、大体解剖观察、组织病理学检查等。

若放射性核素为全新核素，放射性治疗药物的一般毒理学试验通常采用两种动物种属，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类。

若放射性核素已有人用经验，且能充分用于评估临床试验风险，选择一种相关动物种属进行一般毒理学试验是可以接受的。以下信息可以支持对放射性损伤的评估：动物器官的放射性分布和人体器官吸收剂量估算，与文献中动物及人体的器官耐受剂量及其影响因素的综合比较；放射性核素引起的器官特异性损伤的文献；与携带相同放射性核素的产品的公开数据进行比较，包括总放射性活度、组织分布、消除途径、放射性和非放射性部分的药代动力学特征和毒性特征等。如果上述信息不足以评估临床试验风险，则需要进行两种相关动物种属的一般毒理学试验，以支持首次人体临床试验及后续临床试验的安全性。

来源于非放射性部分的毒性评估：需开展冷药的一般毒理学试验，试验设计应满足毒理学研究要求。原则上应采用两种相关动物种属进行试验，一种为啮齿类，一种为非啮齿类。

2.2支持后续临床试验和上市的一般毒理学试验

对于晚期肿瘤治疗药物，支持首次人体临床试验的非临床试验数据和Ⅰ期临床试验数据通常可支持进入Ⅱ期临床试验。在后续临床试验和/或上市申请时，应提交更长周期的毒理学试验结果，评估辐射相关毒性和非放射性部分的毒性。对于大多数用于治疗晚期肿瘤患者的药物，可参考ICH S9，一般认为3个月的非临床研究足以支持其上市。当给药次数有限（如，给药两次或三次）、配体或载体仅用于递送目的且给药剂量在微克范围内、配体或载体的半衰期短且给药频率低时（如，每4至8周给药一次），可能不需要开展冷药的更长周期的一般毒理学试验。

2.2.1迟发放射性毒性评估

对于适应症人群预期生存期较长的，应评估放射性治疗药物引起的潜在迟发放射性毒性。可以基于放射性分布（来自组织分布和人体剂量学研究）和关于迟发放射性毒性的文献进行评估，或者开展一项动物试验来评估迟发放射性毒性。

若需开展迟发放射性毒性试验，时间安排和一般试验设计要求如下：

通常只需要开展一种相关动物种属的迟发放射性毒性试验。动物种属选择应考虑与人体剂量学、放射性损伤、生物分布和药代动力学特征的相似性。因此，在开展迟发放射性毒性试验之前，应获得人体剂量学和使用示踪剂量的药代动力学数据。理想情况下，应当在Ⅱ期临床试验开始前完成试验。但在某些特殊情况下，基于获益-风险评估，Ⅱ期临床试验可以在迟发放射性毒性试验完成前启动。

试验设计应能同时观察到急性和迟发放射性毒性效应。考虑到迟发毒性的时间特点，给药后的观察周期至少为1年。非临床研究设计应模拟预期临床试验的设计，包括相似量的放射性活度、给药次数（不少于临床用药次数）、给药频率和给药间隔，以及考虑动物和人体中的相对组织更新率、组织分布和药代动力学特征。如果临床试验中同时考虑单次和多次给药，应评估单次和多次给药后的迟发放射性毒性。如果拟定的人体放射剂量下需要使用造血生长因子支持或骨髓挽救，则动物应给予同样的支持性措施，保证动物在相似剂量下存活，以评估迟发放射性毒性。迟发放射性毒性试验应包括至少4个剂量，以确定迟发放射性毒性的剂量相关性。应将冷药（与最高剂量相当的非放射性同位素）作为对照组，以区分放射性核素与非放射性部分的潜在药理作用。选择的最高剂量应产生急性放射性毒性，该剂量应至少是人体最大拟用剂量或关键脏器的辐射耐受剂量（TD5/5外照射）的2倍。剂量倍数应基于体表面积和关键器官的辐射吸收剂量分别进行计算。应观察毒性的发展及转归。应确保试验终末时有足够的动物数量用于统计分析。检测指标应包括临床观察、摄食量、体重、眼科检查、血液学、血生化、尿液分析、大体解剖观察和组织病理学检查。应在给药前、给药后2周、之后每3个月一次以及终末期进行血液学、血生化和尿液分析。除了常规血液学和血生化参数以外，试验也应纳入相关生物标志物的评估（若适用），以确认靶器官的迟发放射性毒性。例如，除监测肾损伤标志物血尿素氮和肌酐水平外，也可监测尿谷胱甘肽-S-转移酶同工酶水平。应对试验中所有动物（包括非计划死亡动物）进行剖检，包括不同器官的重量和大体解剖检查，并开展全面的组织病理学检查。

3.其他毒性试验

放射性核素可造成机体遗传物质损伤，通常不需要进行遗传毒性试验。若放射性治疗药物的配体或载体为新结构化合物，应研究其遗传毒性。

放射性核素能产生辐射，具有生殖毒性风险。应科学评估放射性治疗药物的生殖毒性风险，并在说明书等文件中列出生殖毒性风险评估相关的信息，为临床应用提示风险。在放射性治疗药物治疗期间和治疗结束后，应关注生殖毒性风险的防控，如患者应进行一段时间的避孕，以尽量减少对子代的不良发育影响。应建议女性患者在治疗期间采取避孕措施，在最后一剂放射性药物后至少持续5个有效半衰期的时间，并再延续6个月，建议的避孕期将确保受精前释放出大部分放射性药物以及受损的卵泡和卵母细胞。男性患者若有具有生育能力的女性伴侣，应在治疗期间采取避孕措施，在最后一剂放射性药物后至少持续5个有效半衰期的时间，并再延续3个月，建议的避孕期可确保受精前清除大部分放射性药物和受损精子。

放射性治疗药物一般不需要开展致癌性试验。若放射性治疗药物的配体或载体为新结构化合物，建议参考致癌性试验相关指导原则要求进行致癌性评估。

当配体或载体为多肽、蛋白等大分子时，理论上可能具有免疫原性和免疫毒性风险，建议对生物制品类放射性治疗药物开展免疫原性和免疫毒性研究，并评估抗药抗体的产生对药物的体内药代、有效性和安全性的潜在影响。体内研究可结合在一般毒理学试验中进行。

首次人体临床试验开展之前，应完成溶血性试验、刺激性试验和过敏性试验，受试物应为临床试验拟用样品和/或拟上市样品。给药局部刺激性试验可结合在一般毒理学试验中进行。

根据放射性治疗药物具体品种情况，必要时开展光毒性、杂质毒性、新辅料毒性评估等试验。

4.辐射安全性评估

在放射性治疗药物开展首次人体临床试验之前，应采用放射性治疗药物的非临床药代动力学数据估算人体辐射吸收剂量和有效剂量，为辐射安全性评估提供数据。建议采用国际放射防护委员会（ICRP）出版物、医学内照射剂量委员会（MIRD）推荐的方法估算人体内照射吸收剂量和有效剂量。应说明使用的软件、版本号及人体剂量的估算方法。由于ICRP和MIRD推荐的方法未考虑不同年龄人群（如，儿童、孕妇、老人）因素的影响，当放射性治疗药物用于这些患者时，应考虑进行修正。如果使用其他估算方法，应提供原始参考文献并作详细说明。

（六）人体起始剂量估算

应根据动物组织分布和剂量测定数据、估算的人体器官辐射吸收剂量以及正常人体器官对辐射的耐受程度确定人体起始剂量的放射性剂量。

除非非放射性部分的质量较低（如，微克剂量）时，应同时考虑非放射性部分的质量剂量。

《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（拟对外征求意见稿）》起草说明

考虑到放射性治疗药物研发及药品注册中的实际需要，药品审评中心起草了《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则》，经中心内部讨论，并征求相关专家意见，现形成征求意见稿。现将有关情况说明如下：

一、背景和目的

放射性治疗药物与一般的治疗药物相比，在非临床研究方面具有特殊性。目前，我国的放射性治疗药物研发处于比较活跃的状态，但国内缺乏针对此类药物非临床研究的指导原则。为鼓励创新的放射性治疗药物研发，我中心起草了《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，着重介绍放射性治疗药物在非临床研究方面的评价考虑。

二、起草过程

本指导原则由药理毒理学部牵头，于2022年4月启动，2022年12月正式立项，指导原则工作小组通过调研和收集业界意见等，于2023年2月形成初稿，于2023年2月召开专家研讨会征求相关专家意见，会后经药审中心内部讨论，技术委员会审核，形成征求意见稿。

三、主要内容与说明

本指导原则适用于全身给药途径的放射性治疗药物，主要针对放射性治疗药物在非临床研究中的关注点进行说明。

本指导原则的正文分为三个部分。第一个部分是概述，阐明了本指导原则的适用范围，明确了本指导原则中的放射性治疗药物的定义，解释描述了放射性治疗药物的活性成分及其它组成成分。第二个部分是总体原则，主要介绍了放射性治疗药物的特殊性，该类药物非临床研究的一般原则、考虑因素、基本内容等。第三个部分是对非临床研究实施的建议，从受试物、动物种属、有效性研究、药代动力学研究/毒代动力学研究、安全性研究、人体起始剂量估算六个方面，分别阐述了各项非临床研究具体实施时需关注的内容。本指导原则的文末附有名词解释和参考文献。

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