关于公开征求《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》意见的通知

为积极做好无参比制剂品种仿制研究工作，药审中心在前期调研的基础上，起草了《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》。经请示国家药监局同意，现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。

您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：

联系人：王佳、汪小燕

邮箱：wangjia@cde.org.cn，wangxiaoyan@cde.org.cn

感谢您的参与和大力支持!

附件：

1. 《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》

2. 《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》起草说明

3. 《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》征求意见反馈表

药品审评中心

2023年5月24日

关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）

为满足患者临床用药需求，保障药品安全、有效、质量可控，鼓励申请人选择国家药品监管部门公布的参比制剂目录中收载的品种进行仿制研究。对于参比制剂目录中未收载的品种，即无参比制剂品种，经评估如有临床价值，申请人可开展仿制研究。现就无参比制剂品种仿制研究有关要求公告如下：

一、坚持高标准、严要求。以问题为导向，深化药品审评审批制度改革，为公众提供高质量的仿制药、促进仿制药产业高质量发展的原则开展相关工作。

二、坚持以临床价值为导向。所仿制的品种应符合当前科学认识和临床诊疗需求及实践，作为主流治疗药物被广泛使用，且具备不可替代性特征，同时有足够临床试验数据支持临床获益大于风险。申请人应充分评估拟申报药物的预期临床价值，并通过良好设计的临床试验证明其预期临床价值。

三、坚持最严谨的标准，提升产品质量。申请人应基于现行技术要求开展仿制研究，并对已上市同品种药品开展全面质量评估。仿制药品质量不低于研究充分、上市基础好或在相应治疗领域市场份额较大的已上市品种。

四、申请人应按照相应的技术要求开展药学研究、预期临床价值评估和临床研究。首先须提出沟通交流申请（Ⅲ类），提交相关研究资料，经国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）评估，研究资料符合要求的，可提出申请。收到申请人申请后，药审中心应在60个工作日内组织专家对药品预期临床价值进行评估，决定是否同意其开展临床研究等。符合要求的，发放临床试验通知书。

五、申请人完成临床研究后，参照现行仿制药注册分类提出上市申请。药审中心应严格按照现行技术要求对仿制药申请开展审评，对于质量符合要求、有充足证据支持其预期临床价值的，予以批准。

六、无参比制剂品种的已上市仿制药不属于一致性评价范畴，相关补充申请批准后不适用一致性评价有关政策。

七、本公告自发布之日起实施，以往规定与本公告不一致的，以本公告为准。

附件：无参比制剂品种开展仿制药研究技术要求和申报资料要求

附件

申请人参照现行仿制药技术要求开展研发并参照现行

化学仿制药注册分类提出注册申请并提交申报资料。不适用的项目可合理缺项，但应标明不适用并说明理由。在此基础上还应开展以下研究和提供以下资料：

一、药学研究申报资料和技术要求

申请人应基于现行技术要求和产品特点，开展处方工艺、质量研究及稳定性研究，研发安全、有效、质量可控的高质量仿制药。仿制药应与多批质量研究充分、上市基础好、并且在相应治疗领域市场份额较大的已上市同品种进行全面的质量对比，仿制药的质量不得低于已上市同品种。

在申报资料中提供不同来源已上市同品种的信息，包括但不限于品种基本信息（药品通用名称、英文名称、剂型、商品名、规格、持证商名称及地址、生产厂名称及地址、上市国家及时间等），合法来源证明（购货发票、赠送证明等）、说明书（原件及中文翻译件）和实物照片等。提供不同来源的已上市同品种全面的质量研究资料。在模块2区域性信息部分提供上述内容的总结性资料，在模块3区域性信息部分提供上述内容的详细完整资料。

二、临床价值评估及临床研究要求

1.临床价值评估

申请人应首先评估无参比制剂品种的临床价值。无参比制剂品种具有预期临床价值应同时满足以下基本条件：（1）适应症定位明确，给药方案具体清晰，符合现阶段我国临床诊疗需求与实践；（2）该品种作为主流治疗药物被广泛使用，且具备不可替代性特征，如，相比于其他可选药物或治疗方法，该品种在疗效方面具有明显优势，或在特殊人群（如儿童、老年）使用中具有突出临床价值；（3）有足够研究数据支持对该品种在我国人群中开展临床试验的获益风险评估。

申请人应按照上述基本条件对拟申报品种的临床价值进行谨慎评估，应阐述拟定适应症的流行病学特征、疾病预后，以及目前临床治疗进展情况，特别是拟申报药物在目前临床实践中的地位与作用，提供充分的资料说明拟申报品种具有申报仿制的预期临床价值。上述资料应在模块2中提交。

2.临床试验要求

临床试验申请阶段，申报资料中应提供临床试验方案、统计分析计划以及其他支持拟开展临床研究的相关资料等。临床试验应以证明该品种的预期临床价值为主要研究目的，在试验方案中应详细阐述试验设计的依据和合理性。

临床试验方案设计应按照相关适应症的临床试验技术指导原则和临床及统计学通用技术指导原则进行，具有科学性、合理性。应根据药物适应症特点合理选择对照药物，开展随机对照试验。对于该适应症领域已有标准治疗手段的，应首先选择标准治疗作为对照开展研究。对于该适应症领域尚无有效治疗手段的，可选择安慰剂对照开展研究。经评估，认可该品种具有预期临床价值且临床试验方案设计科学合理的，同意开展临床试验；不认可具有预期临床价值或临床试验方案设计缺乏科学合理性的，不同意开展临床试验。必要时，召开专家咨询会论证预期临床价值评估结论以及临床试验设计要求。

申请人完成临床研究后，应按照现行化学药品申报资料要求递交相关资料。获得的临床试验结果能够证明预期临床价值的无参比制剂品种，予以批准。不满足上述情况的，不予批准。

对于葡萄糖注射液、氯化钠注射液、维生素B2、维生素B6，碳酸钙D3咀嚼片等基础输液、营养药可不再进行临床研究，上市产品质量符合现行技术要求，不低于研究充分、上市基础好或在相应治疗领域市场份额较大的已上市品种。

《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》起草说明

一、起草背景

（一）仿制药注册分类改革

2015年8月发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号，以下简称44号文）将仿制药由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，并调整药品注册分类，要求仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。对改革前已经批准上市的仿制药，按照与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。

2016年3月原食药监总局发布《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（2016年第51号），对化学药品注册分类进行了调整，新注册分类中仿制药3类、4类和5.2类技术要求一致，均为应与原研药品的质量和疗效一致。

2020年发布的《药品注册管理办法》（市场监管总局令第27号）和《化学药品注册分类及申报资料要求》（国家药监局通告2020年第44号）明确，化学药品3类、4类和5.2类仿制药均要求与参比制剂的质量和疗效一致。

（二）仿制药参比制剂制度建立

随着化学仿制药注册分类的调整，与此相关的参比制剂概念也逐渐发生变化。2015年44号文中明确“可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品”，随着改革深入，基于新注册分类，2019年国家药监局发布《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号）明确，参比制剂目录原则上应收载原研品种。2020年发布实施的《化学药品注册分类及申报资料要求》（国家药监局通告2020年第44号）明确，仿制药是按照原研是否在境内外上市予以区分，并要求与参比制剂质量和疗效一致。

（三）仿制药注册分类改革成果

经过药品审评审批制度改革，我国已建立与国际接轨的化学仿制药注册制度与技术评价体系，即化学仿制药应与原研药品质量和疗效一致；原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品；参比制剂目录原则上应收载原研品种，仿制药申请人应选择国家药品监管部门发布的参比制剂目录中收载的品种进行仿制研究。我国现行化学仿制药注册制度核心是以原研药品为标杆，为公众提供高质量仿制药。

（四）无参比制剂品种形成原因

在药品注册分类改革前，我国既往的仿制药研发是“仿已有国家标准的药品”，均未要求以原研药品作为对照进行仿制研究。在2002年、2005年、2007年发布的《药品注册管理办法》中均规定，仿制药是指仿制已批准上市的已有国家药品标准的原料药或者制剂。按此分类的化学仿制药，一部分是对原研药品仿制的品种，但未与原研药品进行质量和疗效一致性的评价，另一部分是对非原研药品仿制的品种。

前者可以按照化学仿制药注册分类及技术要求，选择参比制剂目录中的原研药品开展质量和疗效一致性研究。而后者上市时间早，缺少完整充分的安全性有效性数据、产品质量低、缺乏循证医学证据，特别是临床价值存疑，既无法实现与原研药品开展质量和疗效一致性评价，也无法为其找到仿制标杆。这就是无参比制剂品种形成的原因，也是我国仿制药发展中出现的独有历史遗留问题。

二、起草过程

无参比制剂品种，一方面，由来已久，情况复杂，有些确有临床需求，例如葡萄糖、氯化钠注射液，维生素等；另一方面，随着新技术的发展和医学诊疗水平的进步，有的品种面临被替代或淘汰，存在是否有必要仿制的问题。总的来讲，这类药品首先应解决是否具有临床价值问题，并通过获得完整充分的安全性有效性数据，按现行要求全面提升质量申报上市。如简单地批准此类药品上市，不仅对现有的以原研药品为参照的仿制药注册制度产生冲击，对我国仿制药的高质量发展产生负面影响，也不能满足临床患者对高质量仿制药的客观需求。

为了巩固深化我国药品审评审批制度改革成果，在保证化学药品仿制药高质量发展前提下，妥善解决无参比制剂品种目前没有仿制申报路径和相关技术要求的问题，基于这类品种的特点，对于无参比制剂品种，坚持高标准、严要求，形成了《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》。

三、主要内容及相关考虑

（一）坚持以临床价值为导向。所仿制的品种应符合当前科学认识和临床诊疗需求及实践，作为主流治疗药物被广泛使用，且具备不可替代性特征，同时有足够临床试验数据支持临床获益大于风险。

（二）坚持最严谨的标准，提升产品质量。仿制药品质量不低于研究充分、上市基础好或在相应治疗领域市场份额较大的已上市品种。

（三）坚持公开、公平、公正原则。对于已受理的品种严格按照公告要求开展工作，统一标准，同步处理。

（四）关于药品注册分类。2020年发布实施的《化学药品注册分类及申报资料要求》（国家药监局通告2020年第44号）中已明确现有化学仿制药分类分为3类（仿制境外上市境内未上市原研药品）、4类（仿制境内已上市原研药品）、5.2类（境外上市仿制药）。虽然无参比制剂品种不存在原研药品概念，但是可按照境内境外是否已有该产品上市划分，参照现有仿制药注册分类申报。

（五）不发布《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录》的有关考虑：

一是无法推荐参比制剂的概念不清。为了化学仿制药一致性评价工作顺利开展，给申请人提供选择参比制剂的参考，一致性评价办公室开展了参比制剂遴选工作，申请人通过与参比制剂开展BE研究，桥接原研药品安全性有效性数据，支持其仿制上市。如果无法获得被仿制品种充分的安全性有效性数据，申请人则无法通过BE研究桥接支持其仿制上市，而是需要开展不同的仿制研究。因此，不能简单定义某产品无法推荐参比制剂。

二是此类品种已上市多年，很多已被后续品种替代，如发布目录，容易使业界产生国家鼓励此类产品研发和申报的误解。

三是制订此类品种可操作性差，临床价值需多部门、多专业进行专家论证，短时间内无法满足申请人各种各样的研发立项需求。

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