青海省药品监督管理局关于征求《青海省药品上市后变更管理实施细则（征求意见稿）》《青海省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序（征求意见稿）》意见的函

为进一步加强药品上市后变更管理，强化药品上市许可持有人药品上市后变更管理主体责任，规范药品上市后变更行为，我局组织起草了《青海省药品上市后变更管理实施细则（征求意见稿）》及《青海省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请于2023年4月6日前将修改意见反馈至青海省药品监督管理局药品注册管理处。

附件：1.青海省药品上市后变更管理实施细则（征求意见稿）

          2.青海省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序（征求意见稿）

联系人：魏满才  联系电话：0971-8865624

青海省药品监督管理局

2023年3月27日

附件1

海省药品上市后变更管理实施细则

（征求意见稿）

第一章  总则

第一条 为加强药品上市后变更管理，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021年第8号）等有关规定，制定本实施细则。

第二条 本实施细则适用于青海省内药品上市许可持有人（以下简称持有人）和药品生产企业药品上市后注册事项变更备案、生产场地变更、上市后变更监督管理及沟通交流。

第三条 根据《药品注册管理办法》等法律法规要求及变更事项对药品安全、有效和质量可控性可能产生影响的风险程度，变更可分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。审批类变更中的药品生产场地变更，按本实施细则要求向省药品监督管理局（以下简称省局）报《药品生产许可证》变更申请批准后实施，其他重大审批类变更向国家药监局药品审评中心报补充申请经批准后实施；备案类变更按本实施细则的要求备案后实施；报告类变更按国家药监局有关年度报告的要求在年度报告中载明。

第四条 持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应当结合产品特点、企业质量管理模式等建立药品上市后变更管理内部质量控制体系，制定内部变更分类原则、变更管理工作程序、风险管理要求及变更事项清单。

已上市药品拟发生变更的，持有人应根据有关技术要求制订变更实施方案、研究计划及风险控制计划，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别；同时发生多个事项变更的，原则上持有人应综合评估变更风险情形、确定变更管理类别，并综合所有变更情形的各项研究验证要求，一并开展研究、验证并报补充申请或备案、报告。

第二章  注册管理事项变更备案程序

第五条药品上市后的变更事项属于中等变更的由持有人向省局提出变更备案。中等变更事项分为以下三种情况：

（一）国家药品监督管理局药审中心发布的《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》、《已上市化学药品药学研究变更技术指导原则（试行）》、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》明确规定为中等变更的事项。

（二）按照《药品注册管理办法》、《药品上市后变更管理办法（试行）》等相关变更事项及申报资料要求在充分研究、评估和必要验证的基础上确定该变更事项属于中等变更事项。

（三）在充分研究、评估和必要验证后无法确定变更管理类别并按照《青海省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序》进行沟通交流后确定为中等变更的事项。

第六条 持有人按照《国家药监局关于药品注册网上申报的公告》（2020年第145号）的有关要求，通过国家药监局网上办事大厅（以下简称网上大厅）及青海省政务服务平台同时提交变更备案相关电子资料，并向省局驻省政府政务服务中心窗口（以下简称服务窗口）提交相应纸质资料。

第七条 服务窗口对药品上市许可持有人提交的资料初审后对属于备案类资料进行受理，发给受理通知书，连同药品上市持有人提交的纸质资料转交省局。对于不属于备案类的申请，不予受理并书面说明理由。

第八条 省局通过国家药监局药品业务系统对持有人提交的备案资料进行签收，对于已签收的备案申请，省局应当自签收之日起5日内对备案信息进行形式审查，符合要求的办理备案并公示；不符合要求的，不予备案并向申请人说明理由。

第九条 省局认为在变更备案过程中需要开展技术评估、现场核查、抽样检验等工作的将备案资料转省药品审评核查中心（以下简称审核中心），由审核中心开展相关技术审评工作，技术评估和现场核查工作应当在六十日内完成（技术评估、现场核查、抽样检验的时间，不计入审核时限）。完成审评后出具《核查/检查审核件》，省局根据审核中心的意见于15日内作出准予备案或不予备案的决定。

持有人可在国家药品监督管理局官方网站查询相关备案信息的公示内容。

第十条 上市许可持有人就同一药品相同事项的变更备案原则上一年内不得超过一次，国家药监局或省局另有规定的除外。

第三章  生产管理事项变更

第十一条 持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更，应当在完成药品生产许可证相应事项变更后，按照本实施细则第二章有关要求办理。

第十二条 持有人或者药品生产企业内部变更生产场地、持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产）的，按以下几种情形进行处理：

（一）持有人同时提出变更《药品生产许可证》和品种生产场地申请的，持有人向服务窗口提出变更《药品生产许可证》申请并提交相关资料（含变更《药品生产许可证》资料和涉及品种变更资料），服务窗口受理后，将资料转交药品监管处，药品监管处按照《药品生产监督管理办法》要求对变更《药品生产许可证》的申请资料进行审查，组织开展药品GMP符合性检查，并出具审核意见。药品监管处根据审核意见，作出是否予以变更的决定。

（二）持有人仅提出药品品种生产场地变更申请的，持有人在服务窗口提交变更申请相关电子材料，并提交相应纸质材料，服务窗口受理后，将资料转交药品监管处，药品监管处按照《药品生产监督管理办法》要求，对资料进行形式审查，符合要求的组织开展现场检查或技术审评，并出具综合审评意见，药品监管处根据审评意见作出是否予以变更的决定。

技术审评、现场检查和抽样检验的时间，不计入药品生产许可变更时限。

第十三条 变更药品生产场地，同时发生药品生产工艺、处方、质量标准等其他属于中等变更的，持有人还应当就其他注册管理中等变更事项按本实施细则第二章的规定提出变更备案，属于重大变更的事项按程序向国家药监局提出补充申请。

第四章  变更后监督管理 

第十四条 省局药品监管处、药品注册处，省药品审评核查中心、省药品不良反应检测中心、省药品检验检测院等按照各自职责加强药品上市后变更的事中事后监管，在日常检查、专项检查、有因检查、监督抽检、药品不良反应监测等环节中对有变更的情形予以重点关注，有针对性开展检查与抽样。

第十五条 持有人为药品上市后变更管理的第一责任人，对申报材料的真实性负责。对变更后药品质量安全风险进行定期评估并采取相应措施消除风险，承担因变更管理引起的相关法律责任。

第十六条 药品上市许可持有人采取虚假资料申请变更备案的，省局将取消备案并依法依规予以严肃处理。

第十七条 药品上市许可持有人应当在年度报告中对本年度变更情况进行总结分析。

第十八条 药品上市许可持有人未经许可备案擅自变更的，药品监管部门依照《中华人民共和国药品管理法》等相关法律法规依法处理。

第五章  附则 

第十九条 本实施细则规定时间以工作日计算。

第二十条 本实施细则自发布之日起施行。

附件2

青海省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序（征求意见稿）

（征求意见稿）

一、适用范围

青海省内药品上市许可持有人（以下简称持有人）对药品上市后涉及的相关变更事项，在充分研究、评估和必要的验证基础上无法确定变更管理类别的，可申请变更管理类别的沟通交流。

二、沟通交流的申请

持有人通过邮寄或直接送达等形式向青海省药品审评核查中心（以下简称审核中心）提交沟通交流资料。沟通交流应提出书面申请，资料应当包括《青海省药品上市后变更管理类别沟通交流申请表》（附件1）及相关佐证性资料（附件2）。持有人应对相关变更类别写明申请的事实、理由、依据及自评估意见，持有人的法定代表人应当在申请书上签署意见并加盖企业公章。拟参加沟通交流的人员应熟悉相关法规及药品生产管理有关知识，具备交流研讨相关专业问题的经验和能力。

三、沟通交流的准备

审核中心收到相关资料后应在5日内完成资料审核，认为相关资料不足以支撑相应变更类别的，应当在3日内告知持有人并退回申请资料，持有人完善相关资料后重新提交沟通交流申请。

审核中心于通过审核之日起10日内组织相关人员与申请人进行沟通交流。

为保证沟通交流的质量和效率，沟通交流前审核中心应与持有人进行充分协商，确认时间、地点、议程等信息，参会人员应在沟通交流前对申请资料进行全面审核，并初步形成变更类别的意见。必要时可邀请相关领域专家参加沟通交流会议。

四、沟通交流的实施

沟通交流会议依照事先确定的议程进行，对资料中提出的有关问题逐一进行交流讨论并形成沟通交流意见。审核中心根据形成的沟通交流意见在5日内将《青海省药品上市后变更管理类别沟通交流意见反馈表》（附件3）反馈给申请人。

五、沟通交流会议的延期或终止

沟通交流实施前发生关键参会人员无法按时参会或其他不可抗力因素导致沟通交流会议无法正常进行的，沟通交流会议延期。重新沟通交流时间由双方协商确定。沟通交流前持有人主动撤回沟通交流申请的，沟通交流程序终止。

六、沟通交流结果运用

按照《药品上市后变更管理办法（试行）》等有关规定，持有人与审核中心进行沟通交流，对变更管理类别意见一致的按《青海省药品上市后变更管理实施细则》有关规定实施。对是否属于审批类变更和备案类变更意见不一致的，持有人应当按照审批类变更，向国家药监局药品审评中心提出补充申请；对属于备案类变更和报告类变更意见不一致的，持有人应当按照备案类变更，向省局提出变更备案。

同一药品的相同事项变更原则上仅组织召开1次交流沟通会议。

附件1

青海省药品上市后变更管理类别沟通交流申请表

附件2

青海省药品上市后变更管理类别沟通交流报送资料要求

1.批准证明性文件：《药品生产许可证》、药品批准证明性文件、药品质量标准复印件、历次变更证明文件等。

2.变更基本信息概述：变更事项、变更原因、变更情况、变更前后对比研究、变更自评估等级和评估理由等。

3.持有人内部变更分类原则、变更管理工作程序、变更风险管理标准。

4.根据变更指导原则所做的研究与验证资料。

5.根据变更类别需提交的其他相关资料。

6.申请资料真实性的自我保证申明。

附件3

青海省药品上市后变更管理类别沟通交流意见反馈表

青海省药品审评核查中心（盖章）               年  月  日

注：本表一式两份，一份反馈持有人，一份存档。

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