国家药监局器审中心关于发布整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料技术审评要点（试行）等3项技术审评要点的通告（2022年第47号）

为进一步规范医疗器械技术审评工作，国家药监局器审中心组织制定了《整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料技术审评要点（试行）》《植入式神经刺激器技术审评要点（试行）》《乙型肝炎病毒前S1抗原检测试剂临床试验资料技术审评要点》等3项技术审评要点，现予发布。

特此通告。

附件：

1.整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料技术审评要点（试行）

2.植入式神经刺激器技术审评要点（试行）

3.乙型肝炎病毒前S1抗原检测试剂临床试验资料技术审评要点

国家药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

2022年12月29日

整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料技术审评要点（试行）

本要点旨在为药品监管部门对整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料注册申报资料的技术审评提供技术指导，同时也为注册申请人进行该类产品的注册申报提供参考。

本要点系对整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料注册申报资料的一般要求，注册申请人可依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还可依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本要点是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本要点。

本要点是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本要点相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本要点适用于不含非人胶原蛋白氨基酸序列的重组人源化胶原蛋白制备的整形美容用注射材料，其他类型重组胶原蛋白制备的产品参考本要点适用部分。

二、注册审查要点

注册申报资料宜符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时宜符合以下要求：

（一）监管信息

1.管理类别

依据《医疗器械分类目录》，整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料的管理类别为Ⅲ类，分类编码13-09-02。

2.注册单元划分

申报产品的注册单元划分原则上应符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求，着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素。可考虑划分为不同注册单元的情况举例：

（1）不同的重组人源化胶原蛋白型别。

（2）不同的重组人源化胶原蛋白氨基酸序列。

（3）不同的注射材料剂型，如溶液、冻干粉、凝胶等。

（4）胶原蛋白结构等材料特征不同而导致产品性能指标差异较大时，建议划分为不同的注册单元。

（二）综述资料

1.器械及操作原理描述

（1）产品名称

产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》相关规定，并参考《医疗器械通用名称命名指导原则》、《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关文件予以规范。进口产品的英文/原文名称应与境外申请人注册地或者生产场所所在国家（地区）取得的医疗器械主管部门允许该产品上市销售的上市证明性文件一致。

（2）需描述产品工作原理、作用机理，预期与人体接触部位、注射解剖层次、作用时间，多次重复注射情况等。若存在物理填充以外的功能，请详述其相关作用机理。

（3）产品结构、组成及材料

明确整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料所有部件的情况，如注射器及注射针的规格、数量。分别明确产品各部件所采用的灭菌方式。提供产品各部件的结构图示（包括注射器等推注工具），并给出注射针头局部细节图示。

详述产品各部件所用原材料（包括任何生产过程中加入的成分等）的中文化学名称、化学结构式/分子式、材料商品名（若有）、材料代号（若有）、在产品中发挥的功能和作用。对于预期与人体接触原材料，若原材料外购，需明确原材料供应商并提供质量标准及测试报告。注射用水宜符合现行的《中华人民共和国药典》。若预装器材属于已上市的医疗器械或药包材产品，请提供相关证明文件。

详述重组人源化胶原蛋白的型别、基因序列及结构特征。

2.型号规格

提供产品各型号规格的划分依据，明确各型号间的异同点。明确产品型号、规格信息中字母、数字、符号等内容的含义。进口产品的型号规格应与境外上市证明性文件保持一致。

3.包装说明

明确各级包装的交付状态（无菌/非无菌）及灭菌方式。提供各级包装的示意图。提供无菌初包装的信息，包括初包装的原材料、包装形式等。

4.适用范围和禁忌证

具体产品的适用范围及禁忌证需根据临床评价资料进行规范，综合产品性能特点、使用部位进行确定。适用范围一般情况描述为：该产品适用于注射到××（组织解剖层次）以纠正××（具体部位）皱纹。

（三）非临床资料

1.产品的风险管理资料

根据YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，对产品的原材料、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节，从生物学危害、环境危害、有关使用的危害、由功能失效、维护、老化引起的危害等方面进行风险分析，详述所采取的风险控制措施。

2.产品技术要求

整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料参考的主要相关国家标准及行业标准举例见参考文献部分（未标明年代号表示应参照最新标准），同时产品技术要求需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求进行编制。

（1）产品型号规格及其划分说明

明确产品型号规格，阐明各型号规格间的区别及划分说明，型号规格的表述需在全部注册申报资料中保持一致。

（2）性能指标

产品性能指标可参考附件的表1制定，对于可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标，应将其列入产品技术要求。注册申请人需依据具体产品的特性确定各性能指标是否适用，若不适用需详细说明理由并提供支持性资料。如产品有特定设计，注册申请人还应根据产品设计特征设定相应的性能指标，适用时并将其列入产品技术要求。注册申请人需开发相关的检测方法保证产品技术要求中的项目采用成品进行测试，若现有技术不能在成品上检测该项目，则提供使用中间品或原材料开展该项目的研究资料，同时需要论证产品技术要求中其他替代项目支持了相关的功能性或安全性。

（3）检验方法

产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法宜优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自建检验方法可以产品技术要求附录形式进行说明。

（4）附录

建议注册申请人以资料性附录形式提供产品的结构图示及材料信息，内容及形式可参考综述资料部分。

3.产品检验报告

提供检验样品型号规格的选择依据。所检验型号规格需为能够代表本注册单元内所有型号规格的典型产品。若一个型号规格不能覆盖，除选择典型型号规格进行全性能检验外，还应选择其它型号规格产品进行补充性检验。

4.产品性能研究

4.1说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。对于自建方法，需提供相应的依据、理论基础及方法学验证资料，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性。

4.2对于整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料，性能研究项目包括但不限于附件一表1中所列项目。注册申请人需根据具体产品特性，考虑增加其他适用的性能研究项目。对于附件表格列举的项目中，如有不适用项，亦需说明具体理由。性能研究优先采用终产品，选择典型型号规格。研究项目所用样本数量宜适当，同时结合风险和伤害情况等因素确定数量，适用时对验证结果进行统计学分析。

4.3对部分性能研究项目的说明

4.3.1提供产品原材料的选择和配方确定的过程、依据及相关研究资料，包括除物理填充作用外选用重组人源化胶原蛋白材料的依据，与该材料特性的关联性分析。详述各原材料在同类产品中的应用情况。对于首次应用于整形美容用重组人源化胶原蛋白注射的材料或组分，提交相关毒理学数据分析、在相关医疗器械的临床应用史等安全性评价资料。

4.3.2对人源化胶原蛋白的降解代谢机制及特性进行研究，提供产品体内降解周期的研究资料，提供产品及其降解产物在体内代谢情况的支持性资料。动物体内降解试验中，产品注射的具体组织解剖层次宜与实际临床应用的情形相同。

4.3.3若申报产品具有特定功能，需对其进行验证并提供研究资料，如促进细胞黏附、增殖、生长、分化等对细胞-胶原蛋白相互作用方面的评价。

4.3.4提供产品使用剂量/频率的研究资料（从安全性和有效性两方面考虑），包括单次单处最大用量、单次个体最大用量、补充注射的最大用量、两次注射的最短间隔时间等，提供确定依据及相关的研究资料。

4.3.5对冻干纤维等固体重组人源化胶原蛋白进行扫描电镜观察。

5.生物学特性研究

根据YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》描述的风险管理过程进行生物学风险评定，识别材料/添加剂/加工助剂和其他潜在可沥滤物中的危害、接触剂量等因素，绘制基于风险管理的生物学评价流程图。

整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料类产品属于与组织持久接触的植入性医疗器械，需参照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》进行生物学评价，需考虑的生物相容性风险包括但不限于：细胞毒性、迟发型超敏反应、皮内反应、遗传毒性、皮下植入反应、急性全身毒性、亚慢性毒性、材料介导的致热性（可提供原材料及终产品的化学表征、毒理学风险评估等评价资料，证明申报产品不含已知致热性物质；如果评价过程中发现含有引起过致热性反应的物质和/或未知其致热潜能的新化学成分或物质，需要对该成分或物质的致热性进行进一步评价，或者对终产品进行热原试验）。

若已对人源化胶原蛋白原材料进行过充分的生物相容性研究，可提供原材料与终产品在生物学风险影响因素方面的差异分析（如加工工艺、无菌控制方法等方面），并提供胶原蛋白原材料的生物学试验资料，评估豁免生物学试验的可行性。

6.生物安全性研究

基于目前科学认知水平，重组人源化胶原蛋白病毒传播的风险较低，生物安全性主要关注免疫原性安全性研究。需要注意的是，用传统免疫原性试验方法来评价重组人源化胶原蛋白往往有困难。例如由于高度的种属特异性，由基因工程技术所制备的蛋白质或肽类往往会在人体以外的其它宿主中产生免疫应答，其生物学效应有所改变，并可能形成免疫复合物而导致有毒性反应，从而出现与人体安全性无关的反应结果。

（1）免疫毒理学评价

当产品的免疫原性风险与已上市产品无可比性，且无充分的文献、数据评价其免疫原性，需进行免疫毒理学试验研究。通过免疫毒理学试验，对炎症反应、免疫抑制、免疫刺激、超敏反应以及自身免疫进行评价，评估免疫系统改变导致的潜在人体不良事件。

免疫毒理学可通过流式细胞术（FCM）、酶联免疫吸附法（ELISA）、组织病理切片等方法测定，试验方法可考虑结合生物学试验、体外T淋巴细胞转化试验等，申请人应对选用检测方法的适用性进行评价，采用非标方法时应进行方法学验证。可参考GB/T 16886.20《医疗器械免疫毒理学试验原则和方法》选择进行功能性或非功能性免疫毒理学试验。

若用动物进行免疫学试验，可能因为动物模型与人体临床应用之间的种属差异，带来试验数据及结果的局限性，宜对人体临床评价获得的免疫学评价数据及动物模型获得的免疫评价数据进综合评价分析。

（2）免疫原控制及免疫化学检验

为降低免疫原性风险，在产品设计及生产工艺中一般需采取相应风险控制措施，包括宿主细胞选择，蛋白提取、蛋白纯化等过程。申请人需明确产品的制备工艺，提供涉及产品免疫原性/免疫反应的风险分析及控制工艺的描述和验证性资料。申请人需对重组人源化胶原蛋白类终产品中可致免疫原性的各种物质的残留量进行测试，提供相关研究资料。     

7.灭菌工艺研究

明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），提供灭菌确认报告。若终产品不能耐受终端灭菌工艺，需提供依据及不能耐受的验证资料。如灭菌使用的方法容易出现相关衍生物的残留，需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

8.动物试验研究

参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》确定是否需要进行动物试验。

对于经决策需开展动物试验的，参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》设计并开展动物试验，提供规范的相应研究目的的动物试验研究资料，如动物体内降解代谢的研究资料等。

9.稳定性研究

注册申请人需提供货架有效期、使用稳定性、运输稳定性研究资料。

货架有效期验证资料可参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供，一般包括器械自身性能测试和包装系统性能测试两个方面。对于不同包装形式的产品需考虑分别提供验证资料。整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料的产品性能测试建议在实时老化条件下开展，申请人需根据产品的实际运输和储存条件确定适当的温度、湿度、光照等条件。若产品运输过程中器械性能可能发生变化，进而影响产品货架有效期，建议合并模拟运输及实时老化存放后开展产品的性能稳定性研究。

10.证明产品的安全性、有效性的其他研究资料

对于以医疗器械作用为主的添加药品成分的整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料类产品，需按照药械组合产品的相关法规及《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》、《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性定量及体外释放研究注册审查指导原则》提供相应资料。

（四）临床评价资料

整形美容用重组人源化胶原蛋白注射材料不属于《免于临床评价医疗器械目录》描述范围的产品，注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关文件要求提交临床评价资料。

注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》决策是否需要开展临床试验，若申报产品开展临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。

（五）产品说明书和标签样稿

产品说明书和标签样稿需按照《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求制订，还需符合YY/T 0640《无源外科植入物 通用要求》中的相关规定。此外需注意：

1.说明书中需注明“该产品仅限于在国家正式批准的医疗机构中由具有相关专业医师资格的人员，经生产厂家或其委托/指定机构的专业培训并获得培训合格证书后，严格按照产品使用说明书的要求进行使用”。

2.产品适用范围需与临床验证过的范围一致，需明确注射的具体解剖部位和适应证，两者需相对应。

3.说明书中需明确具体的产品建议用量/频率信息，包括单次单处最大用量、单次个体最大用量、补充注射的最大用量、两次注射的最短间隔时间等，需与临床前研究资料和临床评价资料一致。如果缺乏产品多次注射的支持性资料，则在说明书中明确“本产品进行多次注射的安全性未经验证”。

4.说明书中需说明多数患者维持有效的时间（需与临床试验中主要有效性指标一致）。

5.对于临床试验中涉及的禁忌证或注意事项需在说明书中给予提示。建议在说明书中给出临床试验结果概述，包括观察到的不良事件情况及发生频次，与器械的相关性及判定标准和方法等。

6.产品货架有效期、保存及运输条件需与研究资料一致。

7.说明书中需明确药械组合产品中所含药品成分相关的内容，如注意事项、警告等。

8.说明书中不应含有宣传性文字或未提供充分资料支持的内容。

三、参考文献

[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].

[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].

[3]国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

[4]国家药品监督管理局:医疗器械通用名称命名指导原则:国家药品监督管理局通告2019年第99号[Z].

[5]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].

[6]国家食品药品监督管理局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].

[7]国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局通告2017年第187号[Z].

[8]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局通告2022年第8号[Z].

[9]国家药品监督管理局.重组胶原蛋白生物材料命名指导原则:国家药监局通告2021年第21号[Z].

[10]GB/T 16886,医疗器械生物学评价 系列标准[S].

[11]《中华人民共和国药典》[S].

[12]YY/T1849-2022,重组胶原蛋白[S].

[13]YY/T** ,重组人源化胶原蛋白[S].

[14]YY/T 0316,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用 [S].

[21]国家药品监督管理局:医疗器械动物试验研究注册审查指导原则:国家药监督局通告2021年第75号[Z].

[22]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则:国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年第12号[Z].

植入式神经刺激器技术审评要点（试行）

本要点旨在指导注册申请人对植入式神经刺激器产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本要点是对植入式神经刺激器的一般要求，不包含临床评价内容，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

一、适用范围

本审评要点适用于植入式神经刺激器产品注册, 包括可充电及不可充电的植入式脑深部刺激器、植入式脊髓刺激器、植入式骶神经刺激器、植入式迷走神经刺激器。按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为12-02-01，管理类别为三类。

二、基本要求

（一）申报资料要求

参照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交。

（二）指导原则适用情况

见附件1。

（三）标准适用情况

见附件2。

三、审评主要关注点

参照相关法规、规章、指导原则、标准，结合下列关注点开展技术审评。

（一）产品类别

《医疗器械分类目录》2017版12有源植入器械，一级产品类别：02神经调控设备，二级产品类别：01植入式神经刺激器。作为第三类医疗器械管理。

（二）器械描述

1.产品描述

外观构造，整个系统的完整描述，包括系统设计以及各部件之间不同临床使用场景下（充电、程控等）相互连接的图形化描述。

设备硬件的完整描述，包括所有组成部分。应给出有标记的图示（如图表、照片和工程图示），清楚地标识关键部件/组件，其中包括充分的解释来方便理解这些图示。图示包括不限于实物图、拆解图、剖视图。

产品各功能部件/功能模块的工作原理和性能参数、用途的完整描述。刺激器主要由电极连接器、电池、电路板、线圈组成。

电极连接器需明确与电极的连接及密封、连接类型（高密度连接、低密度连接）、通道数（单通道、双通道）、触点数量、紧固螺钉数量、提供关键元器件拆解图示及工艺说明。

充电电池需明确充电电压、充电终末电压、充电指示时对应的电压及剩余电能，应给出不同充、放电条件下电池充、放电特征曲线。

原电池需明确制造商、电池类型 、电池标称电压、电池总容量、可用容量、设计容量 、更换指示时对应的电压及剩余电能；不同放电条件下电池放电特征曲线 ；适应的温度范围。

电路设计需明确功能框图并有必要解释。

通信模块需描述所使用的无线技术（短距离通信、近场磁耦合通信、蓝牙、WIFI、蜂窝网络）、特性（频率范围、频率容限、发射功率、占用带宽、杂散发射限值、通信距离、微功率短距离设备声明、无线电核准证书）、性能、风险管理和功能。图形化描述各配套使用及申报产品部件间数据传输方式。

无线充电模块需描述使用的无线电能传输技术，如磁耦合、近场耦合、微波辐射等；实现方式（电磁感应式、磁共振式、微波辐射式、电场耦合式）；参数（如系统阻抗、谐振频率、输出功率（大功率、中功率、小功率）、传输效率、线圈尺寸、工作距离（短距离、中距离、远距离）、充电模式（高速度充电、中速度充电、低速度充电）等）；安全保护措施（短路保护、过流保护、过压保护、过温保护、欠压保护、金属异物检测、EMC保护）。

与设备物理性能相关的设备属性的完整描述（长、宽、厚、重量等）。还应结合技术要求详细介绍系统整体性能参数及功能，需提供刺激波形、刺激参数出厂设置情况、刺激模式（连续刺激、循环刺激、定时刺激、高频刺激、变频刺激、体位自适应、闭环刺激等）的详细介绍。

与植入体一同包装的植入附件及重复使用的手术工具的完整描述，包括型号，材料，功能，用途，图示等。植入附件包括不限于套筒、封堵头；手术工具包括不限于造隧道工具、力矩螺丝刀等。

产品材料的描述，需明确部件、接触类型、通用化学名称、制造商、材料符合的标准、CAS号、牌号。

相对于市场上同类常规产品的创新性技术、设计和应用的介绍。如磁共振环境条件安全、远程程控等。

2.型号规格

对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征和运行模式、技术参数等内容。

产品型号仅列明植入式神经刺激器型号，附件型号可在产品组成或产品技术要求中列出。

3.研发历程

阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

4.与同类和/或前代产品的参考和比较

列表比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式，以及适用范围等方面的异同。

（三）产品技术要求及检测报告

1.产品技术要求

产品技术要求应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》要求。产品技术要求示例见附件3。

2.检测报告

（1）检测典型性选择

应选择功能最全，最具典型性的产品进行检测。不能互相涵盖时应分别检测。

结构差异较大的，应分别检测。

检测报告应明确配套检测产品，应包括不同无菌包装（如植入套件、独立包装的植入附件、独立包装的手术工具）的图片，应包括完整的外包装及包装内容物信息。

（2）电磁兼容检测

产品的所有组成部分，所有申报型号都应送检。检测机构可对送检型号、配套使用设备进行分析；选取典型型号检测，检测报告中应阐述典型型号、配套使用设备的选择理由。

工作模式的选择：应覆盖不同的工作模式。

（四）研究资料

根据申报产品适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。根据非临床研究综述，提供相应的研究资料，各项研究可通过文献研究、实验室研究、模型研究等方式开展，一般应当包含研究方案、研究报告。采用建模研究的，应当提供产品建模研究资料。

具体要求参照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》和本文第二章中列出各指导原则中的相关要求。

1.性能研究

提供产品技术要求性能指标的确定依据。提供GB16174.1-2015、YY0989.3/ISO14708-3、YY/T0491标准符合性分析文件，不适用项说明合理理由。

量效关系和能量安全研究：应当提供量效关系和能量安全性研究资料，提供证明治疗参数设置的安全性、有效性、合理性，以及除预期靶组织外，能量不会对正常组织造成不可接受的伤害的研究资料。

联合使用：与申报产品联合使用的产品包括不限于电极、延伸导线、患者程控仪、医生程控仪，患者程控充电器等，应当提供证明联合使用安全有效的研究资料，包括互联基本信息（连接类型、接口、协议、最低性能）、联合使用风险及控制措施、联合使用上的限制，兼容性研究等。提供已上市的联合使用产品的注册证号及注册证信息。

2.电气系统安全性研究

应当提供电气安全性、机械和环境保护以及电磁兼容性的研究资料，说明适用的标准以及开展的研究。

3.软件研究

软件安全级别为严重级别。软件研究需按照《医疗器械软件注册技术审查指导原则（2022年修订版）》、《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则（2022年修订版）》的要求提交研究资料。

4.生物学特性研究

依据 GB/T16886.1标准要求对产品进行生物学评价。按照具体产品的接触类型进行相应的评价，例如产品中脉冲发生器和封堵头与组织持久接触。

需基于GB/T16886.17及GB/T16886.18标准提供化学表征及毒理学分析报告，基于毒理学分析结果选择必要试验。豁免试验需明确理由。

生物学评价报告示例见附件4。

5.灭菌研究

无菌部件需明确灭菌单位（如委外应明确说明）、灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌验证及确认研究资料。

需明确残留毒性要求，如环氧乙烷残留量不大于10μ g/g。

6. 动物试验研究

如申报产品和已上市同类产品相比工作原理、作用机理设计、主要材料、应用方法（例如术式）或对预期用途有重要影响的性能等无明显差异，不需要动物试验资料。如有新的工作原理、作用机理、、设计、主要材料、应用方法（例如术式）或改进某方面的性能的产品申报，可参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》（第一部分：决策原则）确认是否需要进行动物试验。开展动物试验时需参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》（第二部分：实验设计、实施质量保证）相关要求。

7.稳定性研究

（1）货架有效期

参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》的要求提交研究资料。需明确植入式神经刺激器的货架有效期，可通过加速和实时老化试验验证灭菌有效期，同时应考虑电池的影响，确定最终货架有效期。需提供货架有效期验证摘要，应明确老化方式、环境温度、加速老化环境、加速老化因子、加速老化时间、等效时间、声称的有效期。

需明确产品包装，如无菌包装、销售包装和运输包装。无菌包装的构成（吸塑盒和封口膜）。 无菌初包装验证报告包括：灭菌前后包装的密封泄露、密封强度、微生物屏障、目力检测医用包装密封完整性、加速老化试验后产品性能、运输试验后产品性能。

（2）使用稳定性

参考《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》提供产品使用期限的研究资料。在产品使用期限研究中需要对关键部件进行研究，内容包括电池、PCBA、馈通、电极连接器、钛壳密封等。

（3）运输稳定性

应当提供运输稳定性和包装研究资料，包括GB/T 14710或等同的检测报告，证明在生产企业规定的运输条件下，运输过程中的环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。

8.磁共振环境条件安全研究资料

建模研究需提供研究流程图，明确人体模型（成人模型、儿童模型）、 测试用MR设备、线圈模型、人体位置、器械路径信息。

磁共振环境条件安全研究可参考ISO/TS10974：2018标准编写，并提供测试摘要。标准版本不同需提供差异性分析文件。

表1 测试摘要示例

各项测试报告需包括检测设备配置（刺激器、导线、延伸导线，具体型号）、样本量、测试项目、接受标准及确定依据、检测设备、测试方法、测试结果、测量次数、统计方法和不确定估计等。

不同扫描区域（头部、全身）、不同场强（1.5T、3.0T）均应有检测报告。

建模或核磁安全研究中自研软件，按软件指南要求提供可追溯文档、验证及确认文件。

9.其他研究资料

需提供产品功能的研究验证资料，包括自适应刺激功能（体位传感器定位精度及误差的研究验证资料）、变频功能、超高频功能的研究验证资料。

产品无线充电的设计、符合标准、测试验证等研究资料、无线通信设计、通信协议、符合标准、测试验证等研究资料；

密封研究资料（如钛壳封焊工艺、封堵头与神经刺激器的密封性能）、电池性能研究资料、系统验证报告等。

电池的研究资料应考虑进行以下测试：

（1）电池从满电量到耗尽状态的电压变化；

（2）电流（负载）对电池性能（电压、电量、外壳温度）的影响；

（3）时间、温度、负载和循环次数（可充电电池适用）对电池容量的影响（老化）；

（4）电池预防性维护和更换计划（基于循环次数或使用时间）；

（5）如果电池发生故障的应急备份程序；

（6）充电规格参数：充电电流、充电结束条件、充电时间等；

（7）测量电池耗尽的方法；

（8）充电时潜在产生的气体危害的控制方法；

（9）电池状态指示灯，用来给出电池电量耗尽预警。申请人应定义从给出电池电量耗尽预警到电池停止给设备供电的时间间隔；

（10）电池耗尽时的听觉、视觉报警；

（11）电池电源并联冗余设计的适用性；

（12）放电超温的测量和识别方法；

（13）防止电池爆炸；

根据产品设计和临床医用条件，应提供能够证明电池安全的第三方认证证书，提供满足以下标准的验证资料：

GB 31241-2014 《便携式电子产品锂离子电池盒电池组安全要求》

GB 8897.4--2008 原电池—第4部分：锂电池的安全要求

IEC 62281 运输过程中主要电池和次要锂电池及蓄电池组的安全

IEC 62133:2013 《含碱性或其它非酸性电解液的蓄电池和蓄电池组—便携式密封蓄电池和蓄电池组的安全要求》

UN38.3 联合国关于危险品运输的建议、手册及试验标准，第6次修订版。

（五）非临床文献

提供与申报产品相关的已发表的非临床研究（如尸体研究、生物力学研究等）文献/书目列表，并提供相关内容的复印件（外文应同时提供翻译件）。如未检索到与申报产品相关的非临床文献/书目，应当提供相关的声明。

（六）说明书

关注以下内容：

1. 制造商应根据植入式神经刺激器的具体功能，确定其临床适用范围，并明确其绝对禁忌证和相对禁忌证。

2.治疗过程中，有关电子辐射的防护措施，应提示使用者特别注意。

3.使用人员资质要求：说明书中应对使用人员的资质和培训给出具体要求。

4.应说明产品使用期限。

5.应当明确灭菌方法。

6.应有专门的章节列出植入式神经刺激器的主要技术指标和行业标准中说明书要求的位置。

7. 提供患者卡片示例。

8. 磁共振环境安全的相关内容，例如：应明确磁共振环境安全扫描条件、磁共振环境下不当操作的警告信息、遗弃导线不可进行MRI检查。

9.器械寿命期后的处置（返回公司处理）。

10. 医生培训（器械操作培训、调控参数培训、MRI扫描培训、与其他设备联合使用注意事项的培训、对病人安全信息告知）、患者培训（充电培训、调控参数培训）。

11. 病人不应处于强电场、强磁场环境。

12.电池寿命即将到期应尽快更换神经刺激器，以免造成不必要的伤害。

（七）其他注意事项

1.产品名称规范

参照《医疗器械分类目录》，名称规范描述为：植入式脑深部刺激器、植入式脊髓刺激器、植入式骶神经刺激器、植入式迷走神经刺激器、植入式可充电脑深部刺激器、植入式可充电脊髓刺激器、植入式可充电骶神经刺激器、植入式可充电迷走神经刺激器。

2.适用范围规范描述

应明确提供的配合使用的植入产品,刺激核团，可否实现磁共振环境条件安全、适用的疾病等。

植入式脑深部刺激器根据临床评价资料和产品实际情况，可用于帕金森氏病、震颤、癫痫和肌张力障碍、强迫症等的辅助治疗。适用范围示例：

该产品用于产生电刺激脉冲,与适配的延伸导线及电极配合使用，对GPI或丘脑底核进行刺激，用于对药物不能有效控制某些症状的晚期左旋多巴反应性帕金森病患者的联合治疗。  

该产品用于对单侧丘脑进行刺激，用于抑制上肢震颤，设计用于被诊断患有原发性震颤或药物疗法无法充分控制的帕金森震颤的病人，这里震颤构成明显的功能性残疾。

该产品用于对双侧丘脑前核（ANT) 进行刺激，用于辅助治疗，能够降低被诊断为部分发作性、伴随继发或无继发全身性发作的18岁或以上癫痫患者（抗癫痫药物治疗不佳）的发病频率。

该产品对单侧或双侧苍白球（GPi)或丘脑下核（STN)进行刺激,可用于辅助治疗7岁及以上患者的慢性、难治性（3种或以上药物治疗无效）原发性肌张力障碍，包括全身性和阶段性肌张力障碍、偏身肌张力障碍和颈部肌张力障碍（斜颈）。

该产品用于药物治疗欠佳的顽固性强迫症的治疗。

该产品属于磁共振环境条件安全医疗器械。在规定的条件下，以及保证对患者和植入设备采取了特殊保护措施的前提下，患者可接受临床1.5T和3.0T场强的磁共振成像检查。关于磁共振成像检查的具体要求详见产品说明书。

植入式脊髓刺激器适用范围示例：

该产品用于产生电刺激脉冲,与适配的延伸导线（视情况使用）及电极配合使用，供18周岁及以上患者使用，用于躯干、四肢的慢性顽固性疼痛的辅助治疗。

植入式迷走神经刺激器适用范围示例：

该产品用于迷走神经电刺激,与适配的电极配合使用，供6周岁及以上抗药性、难治性癫痫患者使用，用于降低癫痫发作频率的辅助治疗。

植入式骶神经刺激器适用范围示例：

与植入式骶神经刺激电极配套使用，适用于骶神经电刺激，用于排尿控制和肠道控制的辅助治疗。排尿控制治疗适用于保守治疗无效或不能耐受保守治疗的患者的尿潴留或膀胱过度活动症的症状，包括急迫性尿失禁，明显的尿急，和/或尿频；肠道控制治疗适用于保守治疗无效或无法接受保守治疗的患者的慢性大便失禁症状。

3.注册单元划分

原则上以产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。

（1）适用范围（例如脑刺激、脊髓刺激、迷走神经刺激、骶神经刺激、胃刺激等）不同的植入式神经刺激器应划分为不同的注册单元。

 （2）通道数量（例如单通道、双通道）不同的植入式神经刺激器可划分为同一注册单元。

（3）可充电与非充电的植入式神经刺激器应划分为不同的注册单元。

（4）带有加速度传感器用于体位感知的植入式神经刺激器与不带加速度传感器的植入式神经刺激器，可划分为同一注册单元。闭环控制的与开环控制的植入式神经刺激器应划分为不同的注册单元。

（5）体外神经刺激器与植入式神经刺激器应划分为不同的注册单元。

（6）磁共振环境条件安全和磁共振环境不安全的植入式神经刺激器应划分为不同的注册单元。

（7）内置蓝牙通信器的植入式神经刺激器可与患者程控应用程序软件在同一单元注册，也可以单独注册，企业可自由裁量。

（8）与植入体一同包装的植入工具与植入体可作为同一单元注册。

四、医疗器械安全有效基本要求清单适用性

见附件5。

乙型肝炎病毒前S1抗原检测试剂临床试验资料技术审评要点

本审评要点旨在指导注册申请人对乙型肝炎病毒前S1抗原检测试剂产品注册临床试验的开展及临床试验资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评临床试验资料提供参考。

本审评要点是对乙型肝炎病毒前S1抗原检测试剂产品临床试验资料的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对临床试验资料的内容进行充实和细化。

一、适用范围

本审评要点适用于乙型肝炎病毒前S1抗原检测试剂产品注册的临床试验的开展。

本审评要点所指乙型肝炎病毒前S1抗原检测试剂是指用于体外定性检测人血清或血浆样本中乙型肝炎病毒前S1抗原的体外诊断试剂。

乙型肝炎病毒（HBV）外膜蛋白由S蛋白、前S1蛋白和前S2蛋白共同构成。前S1蛋白由乙型肝炎病毒前S1基因编码，由108或119个氨基酸组成，主要存在于完整的Dane颗粒、管型颗粒表面，其作为HBV的外壳蛋白成分，在HBV感染者血清中一般与乙型肝炎病毒表面抗原共同表达，在病毒的装配、复制和刺激机体产生免疫反应方面具有十分重要的作用。乙型肝炎病毒前S1抗原（HBV PreS1-Ag）是病毒存在和复制的标志。

适用方法学包括：化学发光法。

本审评要点适用于乙型肝炎病毒感染的辅助诊断预期用途。

按现行《体外诊断试剂分类子目录》，该产品分类编码为6840，管理类别为Ⅲ类。

二、临床研究

（一）临床试验机构的选择

选择不少于3家具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构。

（二）临床试验设计类型

选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对比试剂，采用试验体外诊断试剂与之进行对比试验研究，证明本品与已上市产品一致。尽量选择与试验体外诊断试剂方法学具有可比性的产品。

（三）对比方法的选择

选择与已上市同类产品进行比较研究。对比试剂的样本类型应涵盖试验体外诊断试剂的样本类型，检测性能应与试验体外诊断试剂具有良好的可比性。

（四）病例入排标准

选择需要进行相应检查的受试人群，主要包括疑似乙肝患者的人群。

（五）入组病例数要求

建议采用单组目标值法进行最低样本量的估算。通过阳性符合率和阴性符合率来分别计算所需阳性样本和阴性样本的例数。阴、阳性符合率的临床可接受标准（P0）建议不低于95%。

公式中，n为样本量；Z_1-α/2、Z_1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为申报产品评价指标预期值。

对于血清和血浆样本如临床前研究证明两者的性能无差异，临床试验中可汇总统计。

（六）临床评价指标和统计学分析

一般选择四格表的形式总结两种试剂/方法的定性检测结果，计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率及其95%置信区间，以及Kappa值。

其中阳性符合率及阴性符合率95%置信区间下限均应不低于95%。

本要点仅针对乙型肝炎病毒前S1抗原检测试剂临床试验中重点关注的内容，其他内容应遵循体外诊断试剂相关法规、文件的要求。

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