委托生产检查知多少？省局详解常见缺陷及合规技巧

近两年来，B证企业激增，但在实际的监管过程中，却不断暴露出一些质量管控方面的短板。为保障药品全生命周期质量安全，国家药监局发布公告，进一步落实持有人委托生产药品质量安全主体责任，对B证的生产质量管理、关键岗位人员等方面提出更细致的要求。

为帮助B证企业正确发力，某省局老师从三个方面对B证企业的常见问题进行解读及案例说明。

一、机构与人员要求更高

1. 法规要求：

按照要求，持有人应当设立与生产经营规模相适应的管理机构，并配备与药品生产经营规模相适应、数量足够、具有相应资质的管理人员，明确规定关键人员和每个岗位的职责。质量管理部门要履行全过程质量管理职责、参与所有与质量有关的活动、负责审核所有与质量管理有关的文件。

企业应当建立与委托生产相适应的管理机构，明确非临床研究、临床试验、生产和销售、上市后研究、药物警戒等相关部门职责。其中，五大关键岗位人员资质必需符合相关质量管理规范有关要求。

2. 检查企业常见问题：

① 人员培训内容不全面，培训效果不佳。

如：技术转移只对质量控制人员开展检验方法的转移确认培训，对相关生产人员未进行工艺研究、物料控制等培训；未能及时组织对关键人员开展新出台的法律法规培训。对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督的人员不熟悉产品的生产工艺。

② 对关键人员管理不力，所定职责不明确，未按照相关的法规内容进行要求。

如：法定代表人、主要负责人未对药品生产企业、供应商等相关方与药品生产相关的活动定期开展质量体系审核，保证持续合规；未按照变更技术要求，履行变更管理责任。

③ 关键人员资质不符合要求。

如：委托生产的品种为多组分生化产品，但公司生产负责人从未参与过生化药品的生产；现质量管理负责人原来只从事过药品检验工作且一直在研究机构，无药品的生产质量管理经验，无法履行质量管理职责，不能确保产品质量安全主体责任的有效落实。不能判断委托生产的相关记录真实、准确、完整。

二、建立合规的质量管理体系

1. 法规要求：

● 从体系上，建立健全覆盖药品研制、生产、经营、使用全过程质量管理体系；制定符合药品质量管理要求的质量目标并持续改进质量管理体系。

● 从文件上，针对委托生产的药品开展生产、经营、药物警戒、上市后研究等活动分别制定质量管理文件及管理程序并使其得到有效识别和管理。

● 从协议上，对受托生产企业的质量保证能力和风险管理能力进行评估，签订质量协议以及委托生产协议，细化质量管理措施，确保双方质量管理体系有效衔接。

● 对生物制品、中药注射剂、多组分生化药有特殊要求。

① 持有人应当建立覆盖生产用主要原料(包括生物材料、中药材、中药饮片、中药提取物、动物来源原材料等)生产过程的质量管理体系。

② 持有人应当每年对生产用主要原料的供应商进行现场审核，委托生产品种涉及多场地生产的，应当确保各场地生产用主要原料的产地、来源、供应商和质量标准等一致。

③ 在委托生产药品期间，持有人应当选派具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；派驻人员工作职责应当在质量协议中予以明确。

④ 药品生产过程中，由受托生产企业对物料、中间产品(原液)、成品进行检验的，持有人应当自行或者委托第三方，定期对主要原料、中间产品(原液)、成品开展抽样检验。原则上，每生产10批次成品，对主要原料、中间产品(原液)、成品至少抽样检验1批次；生产成品不足10批次的年度，当年对主要原料、中间产品(原液)、成品至少抽样检验1批次。发生重大偏差或者存在重大不良趋势的，持有人应当对主要原料、中间产品(原液)、成品的相关批次逐批抽样检验，并开展持续稳定性考察；发生重大变更的，持有人应当在变更获批后至少对连续3批成品逐批抽；相关要求应当在质量协议中予以明确。

2. 检查企业常见问题：不结合实际，照葫芦画瓢

① 虽然按照国家局发布的《药品委托生产质量协议指南》及模板与受托方签订了协议，但未细化质量管理措施。

如：主要物料生产厂家发生变更时，未明确由谁开展稳定性研究；物料放行未明确由谁负责；质量协议中所定内容与实际情况不符。协议中规定委托受托方采购原辅料、包装材料，但实际上原料药由委托方自行采购；协议规定由受托方负责原辅料、中间体、成品检验，实际原料药个别检验项目生委托方自行委托第三方负责。

② 变更控制程序未明确何种变更需要双方进行衔接和配合。

如：委托企业使用的原料药生产厂家变更后，仅更换了物料合格供应商名单通知受托方进行物料验收，未联合受托方开展相关研究工作。

③ 未制定相关文件明确规定对受托方生产关键工艺参数的符合性及生产过程的合规性进行指导监督。

如：无菌制剂取样的代表性，取样的数量等进行监督审核。

④ 受托品种**注射液的持续稳定性考察方案内容不完整，未包含无菌项目。

⑤ 未对受托方在同一条生产线接受新增委托品种后，开展共线生产风险评估。

⑥ 上市许可持有人未根据自己产品工艺制定委托产品的空白批生产记录模板，并作为持有人的技术文件记录，现场检查使用的批生产记录为受托方制定。

⑦ 成品上市放行的规定不明确。

如：未明确规定委托方和受托方放行检测结果不一致时的评估处理措施。

⑧ 委托产品储存条件为遮光、密封、2~8℃保存，但企业销售运输系委托第三方物流公司，企业未建立相应质量管理制度，未对第三方物流公司冷链运输条件进行审核确认。

⑨ 质量保证文件体系不完整。

如：未制定药品追溯、药品安全事件处置等相应制度文件；质量风险管理标准操作规程缺少质量风险管理工具，风险评估、风险沟通、风险控制的方法和程序不明确。

三、强化持有人对受托生产的管理

1. 法规要求：

在药品委托生产时，对受托生产企业的质量管理等遴选审核评估尤为重要，如何确保受托方符合GMP的要求，这就需要MAH从源头筛选、评估、批准加强管理，才能持续稳定的生产出质量合格的产品，MAH如何遴选审核受托生产企业呢？

● 对所选择的受托企业进行信用记录考察

不良信用记录包括：

① 近一年内存在两批次产品抽检不合格的；

② 近三年内监督检查结论存在不符合药品GMP要求情况；

③ 近五年内存在严重违反药品监管法规行为或者关键岗位人员存在失信记录的。

中药注射剂、多组分生化药要求受托生产企业应当具备同类型制剂产品近三年连续生产记录。

● 物料

① 审计：需对物料供应商进行评估批准，建立起对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商的定期审核制度。定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核，将合格供应商目录提供给受托生产企业后，受托生产企业将持有人提供的合格供应商纳入自身合格供应商目录，用于相关物料入厂时的核对验收。

② 管理：通过质量协议明确物料采购、验收、取样、留样、检验和放行等责任，并按质量协议约定及药品GMP要求实施。明确检验报告书、物料放行审核单等文件原件或复印件的移交或共享的时机与方式；定期对受托生产企业的入厂检验结果进行抽查审核，确保相关物料符合药用要求和法定标准。

● QC

通过质量协议明确原辅料、包装材料和中间产品的检验责任，留样责任和持续稳定性考察责任，并按质量协议约定及药品GMP要求实施。

① 检验管理：受托方负责原辅料、包装材料和中间产品的检验的，必须进行检验方法学的验证、转移或者确认，相应方案和报告要经持有人审核批准；

② 留样管理：留样的储存条件和数量必须符合药品GMP要求；受托方进行成品、物料留样的，要经持有人审核批准;

③ 稳定性考察：受托方负责持续稳定性考察的，持续稳定性考察方案和报告必须经双方审核批准。

● 变更、偏差及CAPA、年度回顾

① 变更管理：建立药品上市后变更控制体系，制定实施内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求并认真实施。结合产品特点，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证后，确定变更管理类别；按规定对相关变更进行批准、备案后实施或者在年度报告中载明。

② 建立符合法律法规要求的偏差管理制度：对生产质量管理活动中发生的与受托生产产品相关的偏差，受托生产企业需按照偏差处理程序进行处理，并将拟采取的纠正预防措施告知持有人；重大偏差处理报告必须经持有人审核批准准。

③ 建立CAPA操作规程：按质量协议约定及药品GMP要求实施，受托方制定的纠正和预防措施应经持有人审核批准。

④ 按照药品GMP要求进行质量回顾分析：受托方进行产品质量回顾分析的，分析报告必须经持有人审核批准。

2. 检查企业常见问题：

① 未制定年度审核计划，对受托方现场审计流于形式。

如：审计内容表格化打勾确认，缺少对受托方的生产条件及质量管理情况的详细描述，不能体现现场审计的关键信息，现场审计报告未审核签字等。

② 对共线生产风险评估不充分等，清洁验证方案和报告仅有受托方人员签字。

如：某受托方生产车间现受托多家企业共50余个品规共线生产，受托方未及时对新增品种共线生产情况通报委托方进行风险评估，仅以受托方清洁验证报告作为可以共线生产依据。

③ 委托产品技术转移时，未制定转移方案，无转移资料交接记录，仅向受托方提供处方工艺和质量标准；也未对受托方相关人员开展委托生产品种的业务培训。（处于技术保密）

④ 企业委托品种为中药注射剂，委托方所派QC人员对受托企业生产和质量管理未进行现场指导和监督，选派人员从未参与过中药注射剂的生产，仅在相关记录上签字。

⑤ 受托企业未将委托方提供的合格供应商纳入到自身合格供应商目录，无法对进场物料进行核对验收。

⑥ ***注射液在生产中出现了有关物质不合格的主要偏差，受托企业在进行偏差调查时，认为是产品灭菌后，冷却水循环泵故障，未及时降温且未将产品从灭菌柜拉出，产品受热时间过长导致。受托企业未将此情况告知持有人。

⑦ 生产管理文件体系不完整。

如：未制定不合格品处理、返工/重新加工、生产转移、生产设备和生产工艺的确认与验证等管理规程；对产品的生产日期、有效期、批号等未规定或规定不明确等。

⑧ 未能有效审核受托方检验记录。

如：药品上市放行审核单中批检验记录及检验报告书的审核标准要求检验方法应经过验证，但委托方仅验证了微生物限度检查要求。

*本文来源 - - 药闻天下微信公众号

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