GMP对于产品回顾的要求——谈控制图存在的问题及解决方案

导读：在产品质量回顾中，常规控制图是经常使用的工具之一。本文总结了常规控制图存在的问题，介绍正确使用常规控制图的方法，并列举另外两种控制图——“过程流派”和“公差流派”。GMP对于产品质量回顾的要求是“工艺稳定可靠”，所以公差流派控制图，是一个不错的选择。

自2010年版GMP实施，到现下也有近10年的时间了，大家做产品质量回顾也有近10年了，说起这个可恨可敬的质量回顾，大家用的最多的可能就是控制图，一张张图贴上去，高大上的样子……。随着2020年控制图系列国标的推出，让我们再回过头来看看GMP的要求，再来了解一下控制图，看看它的前世界今生，让他们各归其位吧。

常规控制图，只是控制图大家族中的一员

首先，大家一谈到“控制图”，就只认识休哈特的“常规控制图”，殊不知，常规控制图，只是控制图家族中的一员，是老爷爷辈的控制图。而在这个大家族的工具箱中，有很多可供选择使用的控制图；如“验收控制图、累积和控制图、特殊控制图……自相关过程控制图”，如下图所示。

其次，每种工具都有它的长处和短处，没有哪一种工具是包打天下，全能的、通吃的。控制图的鼻祖休哈特在上世纪20年代，发明第一张控制图（2020年国标中称其为常规控制图）时，制造业的制造精度远没有那么高，当然使用起来没发现什么问题，但随着时间的推移，科技的发展，常规控制图就碰到一些问题了。

常规控制图存在的问题一：个别点超出控制限

某产品含量指标，药典标准是90%～110%，收集连续44批数据，用单值移动极差（I-MR）控制分析，如下图：

看图中有三个点超过上控制限UCL=101.403，表明过程不稳定，怎么办？去调查，事过境迁，调查起来劳神费力的，于是……就会看到以下经常通行的神操作，下图所示：加上药典标准要求的规格限90%～110%，进行比较，于是可以得出“虽然有个别超出控制限，但离标准要求的规格限，还很远，产品是合格的……，结果可以接收”的结论，表面上皆大欢喜了，实际上从老板到各部门人员，心里都冒出一句“又扯蛋了！统计分析不过是数字游戏，纸上谈兵，没什么用！”

（这里特别说明一下，这种将规格限画到控制图中的操作是不允许的，这里只是为了便于说明才如此操作。）

常规控制图存在的问题二：成群结队的点超出上下控制限

现在制造设备先进多了，有了很多能高速采集数据的功能，如下图对反应温度，也来做一下常规控制图分析，结果这种数据前后高度相关的数据（数据不独立），超出上下控制限的点，成群结队！怎么办？如法炮制，将工艺的上下规格限划上？这样有什么意义？回过头来想一下，是不是工具有些问题？用的不对，还是工具不对？

如何正确使用常规控制图

那么，我们也来回顾一下，在产品质量回顾时，我们用的这个常规控制图工具，用对了吗？

（一）如果使用常规控制图进行管控，因为它是基于过程的控制图，意味着使用者承诺：

1.组内变异是“恒定”；组间变异为统计下“零”。

2.只有过程稳定才能继续生产。因此，无论“人/机/料/法/环/测”中任何一个原因导致过程不稳定，都须解决后才能继续生产。

3.常规控制图的控制界限和公差无关，无论产品的质量特性值距离公差界限有多少的安全距离，只要控制图异常，就必须加以解决后才能继续生产。

（二）常规控制图的使用，有其先决条件：

1.测量数据所用的，测量分析系统是否合格？这里并不仅仅指测量仪器的计量检定或校准的结果；计量检定或校准只解决准不准的问题，而精不精的问题，是测量分析系统所考虑和解决的。目前问题是有些计量的量称量都不包括使用量程。

2.数据是否独立？样本的抽取是否是随机抽样，还是我们常常的随意抽样；我们可以用“运行图或游程检验”方法进行检验与判定。

3.数据是否正态？需对数据进行正态性检验，如不正态，不能马上就对数据进行转换，应调查问题，如考虑数据机理本身是否本就不正态？还有正态性检验方法的选择，是KD法还是RJ法。

（三）过程波动和上下控制限的关系

常规控制图（休哈特控制图），它计算上下控制限的计算公式：

上限：UCL=μ+3σ；下限：LCL=μ-3σ

在常规控制图中，过程的波动σ越小，得到的控制限就越窄；反之σ过程波动越大，那么得到控制限就越宽。在实际使用过程中，我们经常会碰到这样一些问题：生产时，设备、人员或物料发生一些小变化，数据点就会超过上下规格限了。但是，离标准要求的规格限还很远，这时候就很尴尬了，怎么办？判异常？判不稳定？停产调查？没办法，在控制图上划上规格限，一通各种花式解释，最终符合标准规定，过关。

 除了常规控制图，还有“过程流派”和“公差流派”控制图

正如前面所示新国家标准GB/T 17989.1－2020，实际上控制图是一族控制图，不仅仅是休哈特的常规控制图，还有其它的控制图，如下所示：

GMP对产品质量回顾的要求——工艺稳定可靠

了解了以上两类控制图后，我们再研读一下GMP中第266条，对于产品质量回顾的要求：

“第二百六十六条　应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。”

从以上要求中，我们看到要求的是“工艺稳定可靠”，而不是“过程稳定”，从GMP的通篇要求中，也都找不到“过程稳定”的要求。所以，我们如果选择使用控制图来分析问题时，我们不应当选择以关注和要求过程稳定的过程流常规控制图，而更应当选择以关注和要求给客户信心，满足符合规格限的公差流控制图，如验收图或彩虹图；正确的使用工具，了解这些工具的原理和使用条件是很重要的，避免简单粗暴的“拿来主义”，这样既可以避免那些神操作的错误，更重要的是，可以使问题暴露出来，才会有机会解决它。

所以公差流控制图，是不错的选择

谈到公差流控制图，就不能不提谢宁，他致力于改进工业问题解决的专门技术长达60多年，他最闻名于世的是“谢宁方法”。谢宁特别推崇“公差流”的理念，基于公差为基础的预控制图、验收图、彩虹图等。而为什么说公差流的验收图或彩虹图更适合我们，还需要从我们的特性指标Y的设计理念说起，公差流控制图是基于极值设计理念，而过程流的控制图是基于统计公差设计理念，这两类设计理念和相应的控制图其关系如下图所示：

极值设计理念是基于“门柱思想”，特性值只要落在两个门柱内，都得相同分数，都是合格的，可接受的；而统计公差理念是基于“敏感曲线思想”，是一个二次函数，特性值在目标位置（规格中心）的敏感度（损失）最低，特性值偏离目标的距离越远，敏感度（损失）越高。

在这两种设计理念下，最终的衡量指标是不一样的，极值设计理念下，衡量指标是“合格品率”；而统计公差理念下，衡量指标是“能力指数”CpK/PpK 。我们可以问问我们的研发设计部门，我们的特性指标，是什么理念？我想绝大多数情况下，只会是极值设计。我们再看看我们药典、GMP等各类法规要求，有几个要求用“能力指数”去衡量、去判定了？很少……。

公差流控制图的应用

那么如何使用这个在极值设计理念下的，公差流派的验收图或彩虹图呢？它是以上下公差限为基础，分别向内打折/内缩n倍标准差来实现的。它需要给定（可容忍的）不良率P，以及生产过程的变异估计（正态分布情况下，即生产过程的标准差σ），对于双侧公差，如过程数据服从正态分布，根据“公差限加或减”n倍的标准差来设置警戒限，n的取值由（可容忍的）不良率p决定，如下图：

例如：纯化水的微生物限度规格限是0～100cfu/ml，即其公差为单侧小于等于100，假设超出公差（可容忍的）临界概率p=1%（即不合格品概率为1%，合格品百分数为1－1%＝99%）。

采用验收图，按可容忍的不合格品概率为1%计算，通过迭代计算（EXCEL中单变量求解）泊松分布的总体参数λ＝79.16；保守估计分别计算：

当λ＝78时，超出公差上限100，临界概率P＝0.00934

和λ＝79时，超出公差上限100，临界概率P＝0.01274

故，选择泊松分布的总体参数λ＝78，做为纯化水验收图的警戒限。

相关文件下载、服务及学习课程：

合规文库：产品质量年度回顾管理规程 质量标准 SMP

合规培训：限免-药品生产现场管理培训

合规服务：GMP符合性检查

联系专家，获取专家指导意见：e邀专家