讨论真实世界证据能不能支撑监管决策，讲道理往往讲不服人。换个办法：讲一件已经发生过的事。

2021年7月16日，FDA批准了普乐可复（Prograf，通用名他克莫司/tacrolimus）的一个新适应症——与其他免疫抑制剂联合使用，预防接受肺移植的成人和儿童患者的器官排斥反应。这一次，没有一项为它新做的随机对照试验。

听到这里，多数人的第一反应是：这大概是监管的一次通融吧。往下读你会发现，答案恰恰相反——而搞清楚"为什么不是通融"，比记住这个案例本身有用得多。

01那天，FDA 批的到底是什么

普乐可复是一种钙调磷酸酶抑制剂类免疫抑制剂，1994年首次在美国获批，当时的适应症是预防肝移植后的器官排斥，此后陆续扩展到肾移植和心移植。2019年9月，FDA授予它用于肺移植抗排异的孤儿药资格。

在这次批准之前，普乐可复早就被临床普遍用在肺移植患者身上了。近些年超过85.5%的美国肺移植受者，用的就是他克莫司+吗替麦考酚酯+激素这一方案——用它，只是从来没有正式被写进说明书。

换句话说，它长期处于超说明书使用的状态。

这个细节很关键。它意味着FDA这次要做的事，不是从零证明一个药有没有效，而是把一件已经在发生的事，组织成能站上审评桌的证据。任务不同，打法自然也不同。

02没有新试验，那靠什么说服的

答案是两个数据源。

研究纳入1999年至2017年间接受初次肺移植、出院时仍存活的受者，按出院时的免疫抑制方案分组观察：

A组他克莫司 + 吗替麦考酚酯（MMF）：成人 n=15,478，出院起算1年移植物存活率 90.9%；儿童 n=450，91.7%

B组他克莫司 + 硫唑嘌呤（AZA）：成人 n=4,263，90.8%；儿童 n=72，84.7%

有意思的地方就在这两组数字上：成人这边，两个方案几乎是打平的（90.9%对90.8%）。所以真正撑起结论的并不是两组之间的相互比较，而是它们共同的对照——没有或极少接受免疫抑制治疗的自然史。

选自然史做对照，在伦理上说得通：不可能为了做对照，让一批肺移植受者不吃抗排异药。这句话先记住，下一节它会变成整篇文章的题眼。

再看终点：这项研究看的是移植物存活和死亡。这两个指标不需要任何人来判断，不会随研究者的主观感受浮动，也不受量表版本影响。

03题眼：答案在1985年就写好了

现在可以回答"是不是通融"了。线索是FDA公告里的一句话，值得逐字读：

关键在"充分且良好对照"这个词。多数人默认它是"随机对照试验"的同义词，这是一个流传很广的误解。翻开 21 CFR 314.126，法条（a）款把它的目的写得清清楚楚：开展临床试验的目的，是把药物的效果，从疾病的自然变化、安慰剂效应和观察偏倚中区分出来。

注意这句话里没有"随机"两个字。它管的是能不能把药效干净地切出来，不是有没有抽签。

顺着往下看（b）（2）款列举的法定对照类型，一共五种：安慰剂同期对照、剂量比较同期对照、无治疗同期对照、阳性治疗同期对照，以及第五种——历史对照（Historical control）。

读到这里，上一节留的那个扣终于解开了：FDA公告里那句"对照组是没有或极少接受免疫抑制治疗的自然史"，和这段法条里"充分记录的疾病自然史"，是同一件事。

而且法条从不要求历史对照做随机化——（b）（4）款关于"分配应当随机"的要求，明确写在"在同期对照研究中"这个前提之下。

所以，这不是FDA在2021年临时变通，更不是放水：这条路径从1985年就写在联邦规章里了。真正值得琢磨的是法条紧接着的那一刀——历史对照设计"通常只保留给特殊情况"。

回到这个案子，它为什么落在允许的范围里？因为三个条件同时成立：对照在伦理上做不出来（不可能让移植受者不吃抗排异药）、终点硬到不需要解释（存活与死亡）、以及人群足够全（覆盖全美的强制登记）。

还有一条常被跳过——（e）款规定，无对照或部分对照的研究不能作为批准有效性声称的唯一依据，只能给对照良好的研究提供佐证性支持。这就解释了FDA公告里那句容易被忽略的话：普乐可复在其他实体器官移植中的随机对照试验，为有效性提供了确证性证据。

那句话不是客套，是在履行（e）款的法定义务。换个说法：这不是一份登记数据单骑救主，而是多条证据链在同一个结论上收敛。

所以这一节真正留下的结论是：法规从来没有要求"必须随机"，它要求的是"偏倚有没有被压住"。换一种设计，压偏倚的责任不会减少一分，只会转移到别的地方——转移到数据来源的代表性、终点的客观性、分析方法的严谨性上去。

04于是，问题换了

到这里，有一件事可以结案了：用真实世界证据支持监管机构批准新适应症，不是理论上的可能，是发生过的事实，而且有明确的法条依据。

但紧接着，真正的难题才浮出水面。既然这条路走得通，为什么大多数企业的真实世界数据走不通？同样是回顾性数据，为什么有的站上了审评桌，有的连沟通会都进不去？

差别不在运气，也不在数据量。要回答它，得先把提问方式换一下：别问"监管认不认真实世界证据"，改问"什么时候认"。

这个问题，中美两边的监管机构都已经正面作答——而且答案的重合度，比多数人想象的高。

关卡是有先后的：前一关不过，后面做得再漂亮也白搭；前面都过了，最后一关照样能一票否决。下面一关一关走。

05前置问题：什么时候才轮到它出场

美国那边的答案已经出现过了——历史对照"通常只保留给特殊情况"。中国这边说得更直接，而且就写在2020年1月发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》里：

八个字划出准入线：不可行，或非最优。同一份文件还特别点出：在儿童用药等领域，用真实世界证据支持适应症人群的扩大，也是监管决策可能适用的情形之一。

两边措辞不同，指向的其实是同一个地方——都在问"常规试验这条路通不通"。美国从"对照能不能成立"入手，中国从"RCT能不能做"入手，殊途同归。

再看这份指导原则列出的说明书变更情形，覆盖面比很多人以为的宽：

动手之前，中国这套规则还要求先从四个方向自我拷问一遍，判断这条路该不该走：

最后一条容易被忽略，但它恰恰说明这套标准有多细：让统计师对结局变量保持盲态，是为了避免在匹配过程中不知不觉把结果往一边推。偏倚控制的意识，已经细化到分工层面了。

说完"什么时候该走"，还得补一句反面的。FDA在《提交利用真实世界数据和真实证据的文件》（2022年9月）里写得客气，意思却不含糊：不为支持产品说明书而做的那些用途——生成假设、设计试验、探索性建模、验证终点——提交时不必标注为真实世界证据。

换句话说，用真实世界数据做了很多事，不等于产出了监管认可的证据。目的必须先定清楚，否则投入多半要打水漂。

06第一关：数据本身够不够格

FDA在《评估注册库以支持药品和生物制品监管决策》（2023年12月）里给了判断框架，只有两个维度。

●  相关性 Relevance

关键研究变量——暴露、结局、协变量——的数据是否可得；是否有足够数量、且有代表性的患者。FDA特意提醒过一层：注册库自己的纳入排除标准，可能让它的人群和药物研发真正关心的目标人群压根不是一回事。

●  可靠性 Reliability

三个词：准确性、完整性、可追溯性。第三个值得多说一句——它指的是"知不知道一条数据从哪来、怎么进的库"（data provenance），能不能顺着稽查轨迹一路追回源头。

有意思的事情来了。把中国的《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》（2021年4月）翻开，它把适用性评价拆成两个阶段——先看源数据，再看经治理的数据；而评价的最终落脚点，同样是两个词：相关性和可靠性。其中可靠性从完整性、准确性、透明性、质量控制与质量保证几个方面判定。

在这一层，两边几乎是同一套话术，差别只在中国多强调了"透明性"。拿美国这套维度回头看前面的案子，它先天就占住了便宜：终点是移植物存活和死亡，客观、无争议；数据是覆盖全美的强制登记，不是某几个中心的便利样本。这两样东西，是补不出来的。

07第二关：这块料，合不合这个用途

过了第一关，很多人的判断是"数据很好，可以开工了"。先别急——第一关问的是"这批数据好不好"，第二关问的完全是另一回事：这批数据，答不答得了你这一个问题。

这也是FDA用 fit-for-purpose（符合目的）而不是笼统夸一句"数据质量高"的原因。fit-for-purpose 里的 fit 是个动词：你得主动证明它 fit。同一份指南里有两句话值得贴在墙上：

中国2020年那份指导原则，从另一个角度把这个要求讲得更具体。它对观察性研究能不能用来支持监管决策，列了三条关注要点：数据特征（来源质量、人群、暴露与终点的采集、记录一致性、缺失数据描述）、研究设计和分析（有没有合适的阳性对照、考没考虑未测混杂、分析方法是否严谨透明且符合监管要求）、结果的稳健性（预先确定了哪些敏感性分析、偏倚定量分析和统计诊断方法）。

第三条最容易被漏掉，也最要命：考察稳健性的那套方法，必须是预先就定好的。事后觉得结果不太稳才开始补敏感性分析，等于什么都没做。

08第三关：过程经不经得起翻账本

前两关谈的是科学，这一关谈的是另一件事：你怎么证明自己没有作弊。它也是三关里最容易被低估的一关——数据再好，只要这里站不住，前面全部作废。

《利用真实世界数据和真实证据支持药品和生物制品监管决策的考虑》（2023年8月）对非干预性研究提了一整套程序要求，其中几条直指常见的死穴：

其一研究方案和统计分析计划（SAP），必须在开展预设分析之前就交给FDA并定稿

其二要能证明数据源不是为了某个结论特意挑的：列出评估过的全部数据源，逐个说明选或没选的理由

其三方案每次修订都要留下日期戳和理由；从数据提取到分析落成，全程留稽查轨迹

其四患者级数据必须能提交，代码和算法要完整、注释清晰，让FDA用同一套数据能复现出同样的结果

其五提交的研究数据还得落到CDISC的SDTM / ADaM格式（《提交数据标准》，2021年10月）

最容易在实操里翻车的一条是：如果数据握在第三方手上，FDA不接受"给个数据库链接你自己看"。第三方必须走两条路之一——要么开pre-IND，要么建Type V药物主文件（DMF），再由申办方出具授权函。

而在中国，《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》（2023年2月）对透明性的要求同样具体，甚至更强调"追得到底"：

"同步制修订"五个字，堵掉的是一条常见的捷径：数据已经治完了，回头再补一份治理计划。这在两边都不被接受。中国2020年那份指导原则的表述更不留余地——"事后补充的数据引用、定义、分析以及解释，通常不能用于监管决策"；FDA的说法则是方案和SAP必须在预设分析前定稿。

两句话，一个意思：所有答案，都必须在看到结果之前就写好。真实世界研究最大的天然劣势正在于此——数据是已经存在的，谁都可以先在库里跑一遍看看行情。

09中国多出来的那一道：坐下来谈

到上一节为止，中美两边的标准几乎可以对照着读。但中国这套体系里，还有一道美国没有明文规定的关卡——把答案放到桌面上谈。

《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》适用于把真实世界证据作为有效性和/或安全性评价的关键证据来支持注册申请的情形，并且明确了会议要谈的四个核心问题：

真正体现差异的是时间点。这份文件把沟通固定在三个节点上，一个都不能省：

实施前带着方案摘要和初步适用性评估去谈；会后还要递交修订后的完整方案、数据治理计划书和主分析计划

进行中方案关键要素发生实质性变更要及时再沟通，包括由此引起的数据治理或统计分析计划的变更

递交前要带上研究概述、终版方案及历版修订说明、数据适用性评估、前期沟通情况、初步研究结果

注意"历版修订说明"这几个字——你要把中间改过什么、为什么改，全部摊给审评看。再往下读还有一条：上市注册申请前的会议纪要，应当归入申报资料一并提交。

这就是两国最大的不同：美国是交卷制，中国是答辩制。美国检查你交上来了什么，中国还要看你怎么谈的——而且谈的过程本身会变成申报资料的一部分。所以在中国做这件事，沟通不是流程，是研究的一部分。

10一份合格的答卷，长什么样

讲了这么多标准，最后看一个"达标样本"更直观。中国2020年那份指导原则的附录里，就给了一个支持新增适应症的示例：

把它的动作逐个拆开，正好对应前面那些看似抽象的要求：方案事先公开＝预先定案；主要终点通过病历审查验证＝硬终点；多种敏感性分析＝结果稳健性；定量评估未测量混杂＝承认并测量自己的不确定性。

中国这套规则还给出了一份"从数据走到证据"的清单，一共八项，可以当作自检表：

最后那句"各相关方达成共识"，在中国语境里一点都不虚——它指的就是前面那一轮一轮的沟通交流。

绕了这么大一圈，最后落回自己身上。开工之前，有三件事可以先自己答一遍：终点够不够硬、来路追不追得回去、方案能不能在看到结果之前就定下来。有一问答不上来，就先把这一问解决了再动。

这里有个容易被忽略的时间差：数据一旦产生，缺陷就跟着固定了。它不是靠追加投入能补的，也不是靠更复杂的统计方法能事后修的——终点和数据来源，在选定的那一刻就锁死了。

回头看这个案子，它真正留下的结论并不是"真实世界证据也能批适应症"——这句话早就被讲烂了。它留下的是一句更硬的话：监管认可的是证据本身，不是证据的来源。换一家数据源，这把尺子一分别都不会少。

也因此，真实世界研究从来不是临床试验的廉价版，只是难的地方不一样：它把成本从"做试验"转移到了"把数据和设计做扎实"。钱花在哪一步，决定了最后能换来什么。

你的品种要做真实世界研究的话，最担心哪一关？评论区聊聊。

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