吉林省药品监督管理局关于公开征求《吉林省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案实施细则（征求意见稿）》意见的通知

为贯彻落实《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》《中药注册专门管理规定》，以及原国家食品药品监督管理总局《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号）等有关规定，做好对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂（以下简称传统中药制剂）的备案管理工作，结合我省实际情况，我局组织修订《吉林省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案实施细则（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。

公开征求意见的时间是2024年8月20日—9月4日。有关单位和个人可将意见反馈至jlscde_yp@163.com，请在电子邮件主题注明“文件名称-意见建议反馈”。

联系人：于天虎    联系电话：（0431）82752009

附件：吉林省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案实施细则（征求意见稿）

吉林省药品监督管理局

2024年8月20日

吉林省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案实施细则（修订稿）

为贯彻落实《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》《中药注册专门管理规定》，以及原国家食品药品监督管理总局《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号）等有关规定，做好对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂（以下简称传统中药制剂）的备案管理工作，结合我省实际情况，制定本实施细则。

一、本细则所规定的传统中药制剂包括：

（一）由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（丸剂、散剂、丹剂、锭剂、胶剂、茶剂等）、半固体（膏滋、膏药、软膏剂等）和液体（汤剂、合剂、糖浆剂、洗剂等）传统剂型或至今仍广泛应用、安全有效、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的剂型。

（二）由中药饮片经水提取制成的颗粒剂以及由中药饮片经粉碎或水提取后制成的硬胶囊剂。

（三）由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。

（四） 根据配制工艺剂型需要可使用现代中药制剂药用辅料（糊精、凡士林等）。

二、医疗机构应严格论证中药制剂立题依据的科学性、合理性和必要性，并对其配制的中药制剂实施全过程的质量管理，对制剂安全、有效负责。

三、医疗机构所备案的传统中药制剂应与其《医疗机构执业许可证》或《诊所备案凭证》所载明的诊疗范围一致。属于下列情形之一的，不得备案：

（一）《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》中规定的不得作为医疗机构制剂申报的情形；

（二）与市场上已有供应品种相同处方的不同剂型品种；

（三）中药配方颗粒；

（四）申请备案品种不属于备案范围的；

（五）其他不符合国家有关规定的制剂。

四、医疗机构配制传统中药制剂应当取得《医疗机构制剂许可证》，未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构可委托符合条件的单位配制，但同时向委托方所在地省级药品监督管理部门备案。

五、传统中药制剂的名称、说明书及标签应当符合《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》等有关规定，说明书及标签应当注明中药制剂通用名称、备案号、医疗机构名称、配制单位名称等内容。

六、备案程序

（一）用户注册

医疗机构首次申请备案前，应先登录吉林省药品监督管理局门户网站（网址：http://mpa.jl.gov.cn），进入“政务服务”项下 “吉事办吉林省网上办事平台”，或从该平台直接进入，进行“医疗机构应用传统工艺配制中药制剂的备案”在线办理，按照系统提示进行用户注册。

（二）备案申请

医疗机构注册后，进入备案系统，根据备案系统提示点击相应栏目，按要求上传相应材料。

1、首次备案

在线填写《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》（以下简称《备案表》，并按照本细则附件1的要求上传备案资料；同时将《备案表》打印、加盖公章后上传至吉林省制剂注册备案系统，备案后报送至省药品监督管理局行政审批办公室。

2、变更备案

传统中药制剂处方不得变更，其他备案信息不得随意变更。已完成备案的传统中药制剂，涉及中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范、炮制及生产工艺（含辅料）、直接接触制剂的包装材料、内控制剂标准、配制地址和委托配制单位等影响制剂质量的信息发生变更的，备案医疗机构应当提交变更情况的说明及相关证明文件、研究资料。在线填写《变更备案表》，并按照本细则附件2的有关要求上传备案资料。

其他信息发生变更的，备案医疗机构可通过备案平台自行更新相应的备案信息。

（三）工作程序

1、省局行政审批办公室自收到备案资料后5个工作日内进行形式审查，并作出受理或不受理决定，对符合要求的予以备案，并将备案资料转由审评中心进行技术审评；技术审评不符合要求的，应于25个工作日内告知理由，并由行政审批办公室取消备案。对需要医疗机构补充后再审的，发出补充资料通知，申请人需在80日内完成补充资料(补充资料期间不计入审评时限)。

2、备案申请不符合要求的不予备案，并说明理由。属于下列情形之一的，为不符合备案要求：

1.属于本实施细则“三”规定不得备案情形的；

2.申请备案品种信息、资料不完整、不规范的；

3.处方中使用的中药饮片无法定标准的；

4.提供虚假备案资料的；

5.其他不符合国家有关规定的制剂。

（四）有关要求

1.备案资料应完整、规范、真实，医疗机构对资料真实性、完整性和规范性负责，并保证上传资料与纸质资料一致，纸质备案资料及相关原始记录应由医疗机构妥善保管备查。

2.必要时省局行政审批办公室根据省药品审评中心提出审评意见，委托省药品审核查验中心负责抽调检查员对医疗机构申报的传统中药制剂备案资料等进行核查，同时或委托省药品安全抽样中心进行抽样检验。

七、已取得医疗机构批准文号的传统中药制剂，将不予再注册。申请人应在该批准文号有效期届满前3个月按规定申请备案（注册时已提交的材料，不需要重新提交）。

八、备案号管理

备案系统按备案顺序自动生成传统中药制剂备案号。传统中药制剂备案号格式为：吉药制备字Z+4位年号+4位顺序号+3位变更顺序号（首次备案3位变更顺序号为000）。

变更备案完成后，将获得新的备案号。

年度报告备案完成后，传统中药制剂备案号不变。

九、年报管理

医疗机构应当于每年1月10日前按上述程序和要求提交上一年度所配制的传统中药制剂变更情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测等的年度报告。年度报告备案完成后，传统中药制剂备案号不变。

医疗机构主动申请撤回申报资料的，应通过备案系统说明撤回理由，经审核同意后方可撤回。

医疗机构主动申请注销传统中药制剂备案号的，应通过备案系统提交《注销备案申请表》，注销该制剂备案信息，并在省局网站公开相关信息。

十、传统中药制剂不得在市场上销售或者变相销售，不得发布医疗机构制剂广告。传统中药制剂仅限于取得该制剂品种备案号的医疗机构使用，一般不得调剂使用，需要调剂使用的，按照国家相关规定执行。

十一、责任分工

（一）吉林省药品监督管理局（以下简称省药监局）负责区域内传统中药制剂备案管理以及配制、使用的监督管理工作。吉林省药品审评中心负责传统中药制剂备案技术审评工作；吉林省药品审核查验中心（以下简称核查中心）负责传统中药制剂备案现场核查工作；吉林省药品安全抽样中心负责传统中药制剂备案抽样工作；吉林省药品检验研究院负责传统中药制剂质量标准复核以及检验工作。

各市（州）检查分局负责辖区内中药制剂配制监督管理工作；省以下市场监管部门负责辖区内中药制剂使用监督管理工作。

（二）医疗机构对传统中药制剂的安全、有效、质量负总责。医疗机构应当严格论证制剂立题依据的科学性、合理性和必要性，确保备案资料的真实、完整和规范，并对其配制的传统中药制剂实施全过程质量管理，保证工艺稳定、质量可控；应当进一步积累临床使用中的有效性数据，严格履行不良反应报告责任，建立不良反应监测及风险控制体系。

（三）接受委托配制的受托方应当严格执行法律法规和技术标准要求，按照备案的处方、工艺配制，保证制剂质量，履行与委托医疗机构依法约定的义务，并且承担相应合同责任和法律责任。

十二、监督管理

（一）完成传统中药制剂备案的医疗机构，应在配制生产3个月内完成医疗机构制剂质量标准的标准复核。

（二）各市（州）检查分局和省以下市场监督管理部门应加强本辖区内传统中药制剂备案品种配制和使用日常监督管理工作；应根据备案信息，结合年度报告，基于风险等制定监督检查计划，对重点品种、重点医疗机构中药制剂配制加大检查力度，必要时可抽样检验。检查中发现违法行为及时查处，并上报省药监局。

有下列情形之一的，应列入年度重点检查范围：

1.发生变更备案的；

2.抽验不合格或内控标准检验方法不可行的；

3.不良反应监测发现有重大隐患的；

4.存在违法违规行为的；

5.其他需要检查的情形。

有下列情形之一的，应列入年度抽样计划：

1.生产工艺或质量标准关键质量属性等发生变更的；

2.变更配制地址或变更委托配制单位的；

3.上一年度出现抽验不合格或内控标准检验方法不可行的；

4.上一年度未配制，本年度恢复配制的。

（三）对医疗机构主动申请取消备案、医疗机构依法终止的，取消该制剂品种的备案，并在备案平台公开相关信息。

（四）监督检查中发现存在以下情形之一的，省药监局取消医疗机构该制剂品种的备案，并在备案平台公开相关信息：

1.变更备案资料与配制实际情况不一致的；

2.属本细则规定的不予备案情形的；

3.质量不稳定、疗效不确切、不良反应严重或者风险大于效益的；

4.未按照要求变更备案信息或者履行年度报告的；

5.备案资料不真实的；

6.抽查检验中内控标准检验方法不可行且未按照规定期限完成整改的；

7.其他不符合规定的。

（五）传统中药制剂的抽样检验，按照国家药品监督管理部门药品抽查检验的有关规定执行，并按照下列情形分别处理：

1.在抽检中发现内控标准检验方法不可行的，应当暂停配制使用，责令限期改正。再次抽检结论仍为检验方法不可行的，应当取消备案。

2.不符合制剂内控质量标准的，按照《药品管理法》的有关规定处理。

（六）医疗机构违法配制制剂，属于假药、劣药的，依据《药品管理法》有关规定予以处罚。

（七）医疗机构应用传统工艺配制中药制剂未依法备案，或者未按照备案材料载明的要求配制中药制剂的，依据《中医药法》第五十六条规定，按生产假药给予处罚。

（八）医疗机构未依法备案以及备案资料不真实的，应当依据《中医药法》第五十六条进行查处。其中，在监督检查中发现医疗机构备案资料不真实的，省药监局取消该制剂的备案，同时向社会公示相关信息。

十三、本实施细则自发布之日起施行，2019年发布的“吉林省药品监督管理局关于《吉林省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案实施细则》的公告”（2019年第6号）同时失效。

附件：

1、传统中药制剂首次备案资料项目及说明

2、传统中药制剂变更备案资料项目及说明  

附件1

传统中药制剂首次备案资料项目及说明

一、备案资料项目

（一）《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》。

（二）制剂名称及命名依据。

（三）立题目的和依据；同品种及该品种其他剂型的市场供应情况。

（四）证明性文件。

（五）说明书及标签设计样稿。

（六）处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。

（七）详细的配制工艺及工艺研究资料，包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。

（八）质量研究的试验资料及文献资料

（九）内控制剂标准及起草说明。

（十）制剂的稳定性试验资料。

（十一）连续3批样品的自检报告书。

（十二）原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。

（十三）直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

（十四）主要药效学试验资料及文献资料。

（十五）单次给药毒性试验资料及文献资料。

（十六）重复给药毒性试验资料及文献资料。

处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的，或处方来源于国家药品监督管理部门、国家中医药管理部门及吉林省药品监督管理部门认可的“古代经典名方目录”，其制剂可免报资料项目（十四）至（十六）。有下列情形之一的，需报送资料项目（十五）、（十六）：

1.处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味；

2.处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。

二、备案资料填报说明

（一）《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》。

登录备案系统填报《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》，在系统直接提交。同时打印、签字、加盖公章并上传至吉林省制剂注册备案系统，报送至省药品监督管理局行政审批办公室。

（二）制剂名称及命名依据。

1.按照原国家食品药品监督管理总局颁布的《中成药通用名称命名技术指导原则》命名，制定传统中药制剂的通用名称（包括：中文名、汉语拼音名），并阐述命名依据，不得与已批准的药品和医疗机构制剂重名，不得使用商品名称。

2.从国家药品监督管理局网站数据库中检索并打印提供制剂名称与已批准注册的药品名称不重名的检索资料。

（三）立题目的和依据；同品种及该品种其他剂型的市场供应情况。

立题目的应着重阐述研发品种的临床需求和现有药物应用的局限性等。申报资料一般可从品种基本情况、立题背景、有关该品种的知识产权等情况、该品种或类同品种的市场供应情况、综合分析及参考文献几方面来撰写。

1.立题目的和依据应着重阐述研发品种的临床需求及理论依据等。一般应简述拟定功能主治的临床特点、病因病机或者发病机理、流行病学、危害性、临床表现；简述拟定适应症的治疗现状及常用治疗药物，包括该适应症目前常用的治疗方法（药物和非药物）及对药物治疗的需求；简述目前常用治疗药物的情况，说明各类药物的处方组成、功能主治、临床作用特点，存在的主要不良反应以及临床应用的局限性；简述拟备案品种的科学依据、临床意义和定位，如有效性、安全性、耐受性、依从性等方面的特点；简述国内外同类品种研究进展，已有药品或者制剂批准文号情况等。对上述资料进行综合分析，进一步阐明开发该品种的立题背景、科学依据和目的。

2.同品种及该品种其他剂型的市场供应情况，应提交同品种及该品种其他剂型的市场供应情况说明，如在国家药品监督管理局的批准情况，标准收载情况，临床使用情况等，证明备案制剂不属于市场供应的品种及该品种其他的剂型。

（四）证明性文件。

1.《医疗机构执业许可证》或《诊所备案凭证》、《医疗机构制剂许可证》等及其变更记录页。

2.医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。

3.未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构还应当提供以下资料：

（1）委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同；

（2）制剂受托配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》及其变更记录页，其载明的配制或生产范围应包括申请委托配制的制剂剂型。

5.申请单位可以委托符合要求的其他单位进行制剂的研究工作，备案时应当提供与被委托方签订的委托研究合同以及受托单位合法资质证明。

6.已取得批准文号的传统中药制剂，还需提供制剂批准证明文件及其附件的复印件。包括与本品有关的各种批准文件，如制剂注册批件、历次补充申请批件、制剂再注册批件等，以及上述批件的附件等。

7.备案材料真实性承诺书：说明材料的真实性，并承担相应法律责任。

（五）说明书及标签设计样稿。

说明书及标签应按照原国家食品药品监督管理总局《药品说明书和标签管理规定（局令第24号）》《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》（国食药监注[2006]283号）的有关规定进行撰写和设计。

说明书和标签均需标注“本制剂仅限本医疗机构或者经批准调剂使用的医疗机构使用”字样。

（六）处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。

1.处方组成。必须列出处方中的全部药味，并按方中君、臣、佐、使顺序依次排列。

处方中各药味的名称，要使用《中国药典》采用的正名，使用经炮制后的饮片投料应按《中国药典》规范饮片名称。《中国药典》未收载的品种，应使用部颁标准、省级标准中的正名。

各药的用量应当是成药中各种饮片（或炮制品）成人的一日服用量；儿科专用药品，则应分年龄段逐一说明；外用药或有特殊用量要求者，亦应说明。

应明确处方药味的法定标准来源，是否含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材，是否含有十八反、十九畏配伍禁忌，各药味用量是否超过标准规定。如超过标准规定,应附安全性方面证明资料,确保用药安全。

各级标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。现代毒理学证明有明显毒性的药味可以参考国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》中有明显不良反应的报道。

药味用量应采用法定计量单位，一般以制成1000制剂单位计算；重量以“g”、容量以“ml”表示。

2.处方来源。应详细说明处方来源、配制方法、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。来源于古方的应详细说明其具体出处、演变情况，配制工艺，现在的认识及其依据。已有临床应用经验的应根据实际应用情况提供有效性和安全性方面的信息。

3.理论依据。应用中医药理论对主治病证的病因病机、治法进行论述，并对处方的基本配伍原则（如君、臣、佐、使等）及组成药物加以分析，以说明组方的合理性。应围绕制剂的研究目的，从主治病证、处方用药等方面进行古今文献综述，以进一步说明立题依据的科学性。应注意引用文献资料的真实性及针对性，并注明出处，注意文献的可信度和资料的可靠性。

4.使用背景情况。使用背景情况应详细客观描述临床医生的姓名、处方起源、处方固定过程、应用剂型、用法用量、功能主治等，对固定处方使用起始时间、使用人群、合并用药情况、临床疗效情况、不良反应情况等进行说明。如来源于临床医生的经验方，应说明临床应用基础及使用历史。

处方在本医疗机构若具有5年以上（含5年）使用历史，应提供相应的佐证资料。佐证资料是指能够提供在本医疗机构连续使用5年以上（含5年）的文字证明资料，如医师处方、科研课题记录、临床调剂记录等，并提供60例以上临床病历原始记录和疗效总结报告。原始记录中患者基本信息应包括姓名、性别、年龄、家庭住址、联系电话等。

对于处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味、宣称治疗疑难危重病症（比如恶性肿瘤、艾滋病、股骨头坏死、脓毒血症、休克等）的品种，在临床使用背景情况资料中应提供不少于100例完整临床病历。

5.专家论证

医疗机构应组织专家对处方的安全性和有效性进行论证，并提供专家组成员的人员详细信息、专家论证结论及相关资料。专家组应由备案机构以外的方剂学、药学、药效毒理、中医临床等相关专业副高及以上职称专家组成，人数不少于5人。论证内容应包括制剂的安全性、有效性、质量可控性、科学性和必要性等，论证结论应由专家组全体成员签字确认。

（七）详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。

1.配制工艺研究应根据临床需要、传统用药经验、处方组成及剂型特点，结合生产实际等进行设计，力求做到工艺合理、可行、稳定、可控。

2.每个工艺步骤的研究均应提供试验方法、试验结果、试验小结、确定的工艺步骤及其参数，需同时提供详细的设备清单。

3.公示的工艺路线以图表形式表示，应包括所有的配制流程，可不体现具体的工艺参数。

4.配制工艺研究一般包括中药原料的来源、前处理与制剂成型工艺研究、中试研究。前处理与制剂成型工艺研究包括中药饮片的加工、粉碎、提取、浓缩、干燥、成型工艺等。中试研究包括各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，明确批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。评价工艺的稳定性、可行性，并注意建立中间体的内控质量标准。

5.已取得批准文号且完成医疗机构制剂再注册的传统中药制剂，仅需提供批准的工艺路线。

（八）质量研究的试验资料及文献资料。

1.药材质量研究的试验资料及文献资料。

处方中所用的药材，应具有法定药品标准，包括《中国药典》标准、部颁标准和地方标准等，配制制剂的药材均应符合相应的质量标准；处方中药材的炮制方法也应注明，与法定标准炮制方法不同的炮制品要明确提出，说明炮制的目的，提供方法依据。所用药材一般应固定基原、药用部位、产地、采收期及详细的加工炮制方法。

2.制剂质量研究的试验资料及文献资料。

（1）制剂质量研究的内容应全面、科学、规范，质量研究的具体项目、检测方法、验证内容应参照现行版《中国药典》及相关通则，既要考虑一般性要求，又要有针对性地研究并设定检测项目和限度，尽可能选择先进的方法，使质量研究的内容能充分反映制剂的特性及质量的变化。微生物方法学验证报告一并提交。

（2）质量研究必须在处方固定、理化性质研究基本明确、原辅料来源准确、制备工艺稳定的基础上进行，需对3批中试以上规模样品进行质量研究。

（3）应对制剂处方中的全部药味进行鉴别研究，列入标准正文中定性鉴别药味数可根据具体情况确定，一般不少于处方药味的1/3。应制定含量测定，首选处方中君臣药、毒性药、贵重药所含的有效成分或指标成分制订含量测定项目。并应说明含量测定药味和测定成分选择的依据，阐明含量测定方法的原理，提供实验条件的选择和各项方法学考察数据、实际测定数据及含量限度制定的依据。

（4）所使用的试剂、试药、试液、指示剂、缓冲液、滴定液等均应符合《中国药典》的有关规定，或按《中国药典》四部通则的规定制备；若《中国药典》没有收载的，应在质量标准正文中以注解的形式列出其配制方法，并在起草说明中加以注明。

检验检测所需的对照品或对照药材（或对照提取物）一般应为中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）或国家标准物质中心提供的、可溯源有证标准物质。所使用对照物质的来源、批号等信息必须在申报资料中注明。

（5）制剂质量标准应根据试验研究的结果，确定专属性强、重现性好的项目和方法列入质量标准，并附相关照片、图谱及文献等。未收入制剂内控质量标准正文中的鉴别、检查等项目的试验数据，应将详细的实验条件、方法和结果等归纳在质量研究资料中。

（九）内控制剂标准及起草说明。

1．制剂内控质量标准应有效控制制剂质量，检测方法应进行方法学验证，具有科学性、重现性和可行性。

2.制剂的内控质量标准正文草案应当符合现行版《中国药典》的格式。起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查和限定范围等的制定依据。应提供相应的真实、原始的图谱、照片等资料。

3.已取得批准文号且完成医疗机构制剂再注册和标准提高工作的传统中药制剂，仅需提供批准的质量标准。

制剂的内控质量标准一般应包括：名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物或提取物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏等。处方中含有的法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味，必须建立相应毒性成分限量检查。制法应参照《中国药典》中相应剂型相应工艺写出简明的工艺全过程，列出关键工艺参数。

制剂性状的应按照颜色、外形、气味、味觉（外用药和毒剧药不描述味觉）依次进行描述，并根据样品实际观察情况确定颜色范围；如用两种色调复合描述颜色时，则以后一种色调为主，不得跨色系。

（十）制剂的稳定性试验资料

稳定性试验应采用中试或中试以上规模的3批样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量，所用包装材料和封装条件与拟使用包装一致，原则上应提供6个月的加速试验和不少于6个月的长期试验资料，应按照制剂内控质量标准在各时间点进行全检。

稳定性研究试验设计应根据不同的研究目的，结合药材的性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行，参照《中药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）》执行。备案申请人应按稳定性试验数据整理撰写资料，稳定性试验资料一般由概述、试验方法、检测数据、分析结论和文献资料等组成。概述一般包括稳定性试验的目的、方法依据、制剂名称、规格、批号、包装、配制单位、配制时间等；试验方法一般包括试验条件、考察指标、标准依据、考察时间点和具体日期等；检测数据一般以表格的方式表示，应列出每一考察项目、标准规定、各个取样点的检测结果；检测结果表应记录检测的制剂名称、规格、批号、配制日期、考察温度及相对湿度等；考察项目依质量标准项目顺序分述；每个考察点应注明月份和考察具体时间；检测结果应为具体的数据或文字描述，不宜简述为“符合要求、合格、同左”等。应根据试验结果确定制剂的贮存条件、包装材料/容器、有效期。

（十一）连续3批样品的自检报告书

应提供连续3批中试或生产规模样品按内控质量标准进行检验的检验报告书。未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构，应当提供受委托配制单位出具的连续3批制剂样品的自检报告。

（十二）原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。

1.提供处方中所有药材的来源、质量标准、检验报告等证明性文件。明确中药饮片来源药材的基原、产地及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。

2.应列出辅料的来源并附质量标准、检验报告书，所用辅料原则上应符合国家药品监督管理部门的有关管理规定。

（十三）直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

包材选择应以制剂的性质、包材的性质及制剂稳定性考核的结果为依据。直接接触制剂的包装材料或容器应符合药用和食用要求，需提供直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据、合法来源，并提供相应的国家药品监督管理局有关网站登记公示信息、质量标准和检验报告书等。

（十四）主要药效学试验资料及文献资料。

一般应撰写摘要、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。如为减免应阐明理由及依据。

非临床安全性评价研究在经过《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）认证，或者符合GLP要求的机构进行。药效学研究应遵循随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。应以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制订具有中医药特点的试验方案，根据制剂的功能主治，选用或者建立相应的动物模型和试验方法，确定合理的试验项目、检测指标、给药剂量、给药时间、对照、检测时间点等方面内容，得出试验结果和试验结论，为有效性评价提供科学依据。有关研究应遵循《药物非临床研究质量管理规范》及国家药品监督管理局发布的相关技术指导原则。

药效学研究应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品作为受试物，建议临用现配。一般应根据拟备案制剂的临床功能主治开展主要药效学研究。动物模型和试验方法的选择,应以其能否反映临床疾病的病理生理过程,反映药理作用本质为前提。对于目前尚不清楚其发病机理、尚无合适的动物模型的功能主治,应根据目前公认的该疾病的病理生理过程，设计适当的体内或体外检测指标，以评价该制剂对病理生理过程的影响，从而说明该制剂的人体临床作用。鼓励采用与中医临床证候相关的动物模型。药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。由于中药常具有多方面的药理作用，试验设计应充分考虑中医药特点，根据制剂的功能主治选择适宜的试验方法。

（十五）单次给药毒性试验资料及文献资料。

单次给药毒性试验用以初步阐明受试制剂的毒性作用和了解其毒性靶器官，为医疗机构制剂的研发提供安全性参考信息。备案资料一般应包括实验背景和理论基础、实验目的、实验材料、实验方法、实验结果、分析评价、参考文献等内容。

非临床安全性评价研究在经过《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）认证，或者符合GLP要求的机构进行，参照《药物单次给药毒性研究技术指导原则》执行，中试或中试以上规模样品作为受试物。由于中药的特殊性，建议临用现配。遵循随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。制剂的开发背景和研究基础各不相同，在单次给药毒性试验立题之前应进行文献查阅，根据备案品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。观察指标包括临床症状（如动物外观、行为、饮食、对刺激的反应、分泌物、排泄物等）、动物死亡情况（死亡时间、濒死前反应等）、动物体重变化等。记录所有的死亡情况、出现的症状，以及症状的起始时间、严重程度、持续时间等。

试验过程中死亡动物、因濒死而处死的动物应及时进行大体解剖，其余动物在观察期结束后应处死并进行大体解剖。当组织器官出现体积、颜色、质地等改变时，应进行组织病理学检查。组织病理学检查报告应附有相应的组织病理学照片、经检查者签名和病理检查单位盖章。

（十六）重复给药毒性试验资料及文献资料。

重复给药毒性研究可预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物长期给药的毒性靶器官或靶组织。备案资料一般应包括实验背景和理论基础、实验目的、实验材料、实验方法、实验结果、分析评价、参考文献等内容。

非临床安全性评价研究在经过《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）认证，或者符合GLP要求的机构进行，参照《药物重复给药毒性研究技术指导原则》，遵循随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。可预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物长期给药的毒性靶器官或靶组织。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品作为受试物。由于中药的特殊性，建议临用现配。中药制剂处方中含有大毒药材或有十八反、十九畏等配伍禁忌时，则应进行两种动物（啮齿类和非啮齿类）的重复给药毒性试验。

重复给药毒性试验至少应设3个给药剂量组以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组和/或阳性对照组。高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应，低剂量原则上高于动物药效学试验的等效剂量、并不使动物出现毒性反应，在高剂量和低剂量之间设立中剂量，以考察毒性反应剂量-反应关系。给药途径应与临床拟用途径一致，如不一致则应提供相关研究资料或充分说明理由。

原则上应每天对试验动物进行给药，给药期限长（3个月或以上）的制剂每周至少应给药6天。临床单次用药，需进行2周重复给药毒性试验；临床用药不超过2周者，需进行1个月重复给药毒性试验；临床用药周期超过2周但不超过1个月者，需进行3个月重复给药毒性试验；临床用药周期超过1个月但不超过3个月者，需进行6个月重复给药毒性试验；临床用药超过3个月者，采用啮齿类需进行6个月重复给药毒性试验，非啮齿类需进行9个月重复给药毒性试验。采用啮齿类进行试验的一般最长不超过6个月，非啮齿类不超过9个月。

大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。

（十七）处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的，或处方来源于国家药品监督管理部门、国家中医药管理部门及吉林省药品监督管理部门认可的“古代经典名方目录”，其制剂可免报资料项目（十四）至（十六）。有下列情形之一的，需报送资料项目（十五）、（十六）：

情形一：处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味；

情形二：处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。

说明：处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的，备案医疗机构应提供相应的佐证资料。佐证资料指能够提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料（如医师处方，科研课题记录，临床调剂记录等），并提供60例以上临床病历原始记录和疗效总结报告。

（十八）已取得批准文号的传统中药制剂申请备案的，仅需提交（一）、（四）、（五）、（七）、（九）、（十二）、（十三）项资料。

（十九）、其他要求

备案系统上传文件应以资料项目为单位，应当真实、完整、规范，并保证所提交电子版与申报单位存档纸质版资料的一致性。

附件2

传统中药制剂变更备案资料要求

吉林省医疗机构应用传统工艺配制的中药制剂涉及以下信息发生变更的，备案医疗机构应当提交变更情况说明及相关证明文件、研究资料，向原备案部门进行备案变更：

一、需向原备案部门进行备案变更的事项

1.变更医疗机构名称。

2.增加功能主治。

3.变更用法用量。

4.变更制剂规格。

5.变更说明书安全性内容。

6.变更配制工艺（含辅料）。

7.变更中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范。

8.变更内控制剂标准。　　

9.变更直接接触制剂的包装材料和容器。

10.变更制剂有效期或贮藏条件。

11.变更配制地址或受托配制单位。　　

12.其他。

二、变更备案资料项目及其说明

变更传统中药制剂备案的，应提交以下资料：

（一）登录备案系统，按变更情形选择变更项目，在线填写《变更备案表》，提交上传。同时打印、签字、加盖公章并上传至吉林省制剂注册备案系统，报送至省药品监督管理局行政审批办公室。

（二）证明性文件。

1.《医疗机构执业许可证》或《诊所备案凭证》、《医疗机构制剂许可证》等及其变更记录页。

2.未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构还应当提供以下资料：

（1）委托配制中药制剂双方签订的委托配制合同；

（2）制剂受托配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》。

3.申请单位可以委托符合要求的其他单位进行制剂的研究工作，备案时应当提供与被委托方签订的委托研究合同以及受托单位合法资质证明。

（三）根据不同变更备案事项分别提供下列资料。

1.变更医疗机构名称，应说明变更的理由、变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.增加功能主治，应说明变更的理由、变更的具体情况、变更的必要性和合理性。应提供主要药效学试验资料及文献资料，拟增加的功能主治如果已有3年的临床经验，按照首次备案资料要求（十七）提交相关研究资料，至少30例临床病例。

3.变更用法用量。

变更制剂的用法，但不改变制剂的给药途径。应说明变更的理由、变更的具体情况、变更的必要性和合理性；提供主要药效学试验资料及文献资料。

变更制剂的用量（包括增加或减少剂量，延长或缩短用药周期）和适用人群范围。应说明变更的理由、变更的具体情况、变更的必要性和合理性；应当提供主要药效学试验资料及文献资料，如果已有3年的临床经验，按照首次备案资料要求（十七）提交相关研究资料，至少30例临床病例。

4.变更制剂规格，应说明变更的理由、变更的具体情况、变更的必要性和合理性。应当根据制剂用法用量合理确定变更的制剂规格，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。提供工艺研究、质量研究、制剂内控质量标准及起草说明、稳定性试验资料和至少1批样品的自检报告书。

5.变更说明书安全性内容，应说明变更的理由、变更的具体情况、变更的必要性和合理性。可提供毒理研究的试验资料或者文献资料；文献资料或临床使用中发现的有关不良反应报告等。

6.变更配制工艺（含辅料），应说明变更的理由、变更的具体情况、变更的必要性和合理性；提供变更所涉及的配制工艺对比研究与验证资料；涉及制剂内控质量标准改变的，提供变更前后内控质量标准及其相关研究资料；提供稳定性试验资料、辅料的来源及内控质量标准及起草说明和至少1批样品的自检报告书。

7.变更中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范，应说明变更的理由、变更的具体情况、变更的必要性和合理性；提供变更前后的中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范，以及标准的对比、评估及文献资料；提供变更前后的制剂质量对比研究的试验资料及文献资料。

8.变更内控制剂标准，应说明变更的理由、变更的具体情况、变更的必要性和合理性；提供质量研究的试验资料及文献资料、制剂内控质量标准及起草说明、至少1批样品的自检报告书。修改质量标准的应由吉林省药品检验研究院对标准进行技术复核。

9.变更直接接触制剂的包装材料和容器，应说明变更的理由、变更的具体情况、变更的必要性和合理性；提供变更前后包装材料的质量标准、国家药品监督管理局有关网站登记公示信息；提供变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力、包装容器情况等；提供变更后3批样品的自检报告书；提供稳定性研究资料，包括与原包装制剂稳定性情况的比较。

10.变更制剂的有效期或贮藏条件，应说明变更的理由、变更的具体情况、变更的必要性和合理性；提供制剂稳定性研究的试验资料。

11.变更配制地址或受托配制单位，应说明变更的理由、变更的具体情况、变更的必要性和合理性；提供配制工艺对比研究与验证资料；提供质量对比研究与验证资料；提供3批样品的自检报告书和稳定性试验资料。

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