关于公开征求《濒危动物类中药材人工制成品研究技术指导原则（征求意见稿）》和《替代或者减去已上市中药处方中濒危药味研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

为保障临床用药需求，保护濒危药用动物资源，贯彻落实《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中“支持珍稀濒危中药材替代品的研究和开发利用”的相关要求，根据国家药监局的工作部署，药审中心起草了《濒危动物类中药材人工制成品研究技术指导原则（征求意见稿）》和《替代或者减去已上市中药处方中濒危药味研究技术指导原则（征求意见稿）》。经国家药监局珍稀濒危中药材替代品监管政策与技术要求研究专家工作组等有关专家讨论和修改，形成征求意见稿。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。

您的反馈意见请发到邮箱：zyyxzdyz@cde.org.cn （邮箱名为“中药药学指导原则”拼音首字母）。

感谢您的参与和大力支持。

国家药品监督管理局药品审评中心

2024年2月5日

附件：

1、濒危动物类中药材人工制成品研究技术指导原则（征求意见稿）

2、《濒危动物类中药材人工制成品研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

3、替代或者减去已上市中药处方中濒危药味研究技术指导原则（征求意见稿）

4、《替代或者减去已上市中药处方中濒危药味研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

濒危动物类中药材人工制成品研究技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

本技术指导原则主要适用于根据濒危动物类中药材（以下简称濒危中药材）的特性和主要组份通过化学、生物等技术研制而成的用于替代濒危中药材部分或全部功效的人工制成品，且该人工制成品尚未被国家药品标准、药品注册标准以及省级中药标准收载。

本技术指导原则基于目前研究濒危中药材人工制成品的技术方法和特点，阐述药学、药理毒理、临床研究的技术要求，为研发提供指导。在具体研究中，应当注意结合所采取的技术和产品特点开展研究。

濒危中药材人工制成品应当按照中药注册分类1.3类申报。在申报前可就关键技术问题与国家药监局药品审评中心进行沟通交流。

珍稀动物类中药材人工制成品可以参照本技术指导原则开展研究。

本技术指导原则不适用于以人工方法在动物体内的制取物的研究。

二、基本原则

（一）坚持以临床价值为导向

濒危中药材人工制成品应当基于临床价值进行研发。基于濒危中药材的功能主治、临床应用特点及资源情况，综合评估濒危中药材所发挥的临床价值，注重对临床价值明确、临床必需、难以实现规模化养殖的濒危中药材开展相关研究。

（二）坚持中医药理论指导

应当在充分了解濒危中药材的性味、归经、功能主治、临床作用特点等基础上，开展濒危中药材人工制成品的研发。濒危中药材人工制成品原则上应当通过临床研究及中医药理论确定其性味归经和功效。

（三）坚持系统研究

应当系统开展濒危中药材人工制成品成份组成、非临床和临床的有效性、安全性方面的研究，阐明药用物质基础及其有效性、安全性。

三、濒危中药材的研究

濒危中药材本身的研究对开展其人工制成品的研究具有重要意义。濒危中药材相关研究应当阐明濒危中药材的资源情况、药用物质基础、药效作用，说明濒危中药材的性味、归经、功能主治、用法用量、临床应用情况以及在已上市中药制剂中的使用情况，并进行综合分析。

应当结合濒危中药材的特点，研究说明濒危中药材的成份种类、结构、含量、比例等，以及与有效性、安全性的关系。应当选择基原、药用部位及质量明确的样品开展研究。

四、濒危中药材人工制成品的研究

（一）药学研究

1.原辅料研究

应当结合制备工艺和产品特点，选择符合相关制药要求和产品质量控制要求的原辅料，说明原材料、辅料及生产用试剂等的用途、来源、执行标准等。

应当对所用原辅料的来源及质量可控性、存在风险进行研究和控制。原材料来源于动物的，应当关注携带病原微生物的问题，明确病毒灭活、灭菌等环节，加强外源性污染物残留和内源性毒性成份的研究，必要时建立相关检测项目。对于原辅料无执行标准的或相关标准不能满足质量控制要求的，应当研究建立或者完善质量标准。

如生产过程中使用了生物体系（如酶、细胞、菌等），应当说明其来源，明确关键工艺参数、质量控制等。

2.生产工艺和过程控制研究

应当选择科学、合理、稳定、可行的工艺研发濒危中药材人工制成品，开展生产全过程的质量控制研究，确定影响产品安全性、有效性的关键因素。鼓励开展濒危中药材形成机制的研究。

如果模拟动物体内形成过程在体外制备，应当论述体外制备过程和动物体内形成过程以及二者的比较情况。说明所用技术/方法在制药等行业中的应用现状，可能存在的风险及控制方法。

如果濒危中药材人工制成品是由多种药用物质组份混合制得，药用物质组份的制备工艺涉及化学合成、生物技术等的，应当根据工艺和药用物质组份的特点，参考相应技术要求进行生产全过程的研究和控制，确定关键工艺参数。应当对纯化工艺进行全面研究，确保杂质可被控制在安全合理的范围内。应当研究确保混合均匀。

3.质量与质量标准研究

应当根据濒危中药材人工制成品的成份、制备工艺、所用原辅料等特点，参考相关技术要求开展质量研究和建立质量标准，同时加强中间体的质量研究和控制。鼓励采用生物效应检测方法进行质量控制研究。

对于采用化学合成、酶催化、重组蛋白技术等合成的药用物质组份，应当研究明确其分子大小、结构等情况，进行结构确证。选择合适的分析方法分辨与测定杂质的含量，对杂质的安全性应当进行研究和控制，综合药学、毒理及临床研究结果确定杂质的合理限度。

应当与濒危中药材进行成份种类、含量、比例、结构等的对比研究，评价濒危中药材人工制成品与濒危中药材的一致性。

4.稳定性研究

应当参照相关稳定性研究技术指导原则开展研究，必要时应当开展中间体的稳定性研究。结合研究结果综合评估样品稳定性，确定合理的贮藏条件、有效期及包装材料/容器。

5.制剂研究

如需制备濒危中药材人工制成品单味制剂的，应当开展制剂处方、工艺、质量研究、质量标准、稳定性等研究。

（二）药理毒理研究

濒危中药材人工制成品的研发应当按照中药1.3类研发的一般要求开展药理毒理研究。

药理学研究应当开展主要药效学试验，在濒危中药材的功能主治基础上，根据拟定的功能主治，选择合适的试验项目与濒危中药材进行对比性研究。

应当进行全面的毒理学研究，包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验等，其余试验根据品种具体情况确定。

对于含量较高的药效相关成份、毒性成份，建议开展药代/毒代动力学研究。

（三）临床研究

濒危中药材人工制成品的研发应当按照中药1.3类研发的一般要求开展临床研究，原则上应当进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，相关研究应当为拟定的性味、归经、功效等提供支持证据。

濒危中药材人工制成品的功能主治应当在濒危中药材功能主治范围内进行选择。原则上应当按照现行技术要求与濒危中药材单味制剂、安慰剂开展临床对比研究。样本量应当满足安全性、有效性的评价及统计学要求。研究与濒危中药材的剂量替代比例及等效性。

如无已上市濒危中药材单味制剂的，可选择安慰剂对照，按照现行的技术要求验证原濒危中药材的全部或部分功能主治。也可选择含濒危中药材的已上市复方制剂进行临床试验。如选择含濒危中药材的已上市复方制剂进行临床试验，Ⅰ期临床试验应当选择濒危中药材人工制成品单味制剂开展耐受性试验，原则上应当开展药代动力学研究，Ⅱ期、Ⅲ期临床试验应当与原已上市复方制剂、空白制剂（不含濒危中药材的复方制剂）进行对照。

【功能主治】撰写原则：基于药效、临床试验结果，按照中医药理论的要求确定功能主治。

五、濒危中药材人工制成品的命名

濒危中药材人工制成品的名称不应当与已上市相关品种的名称产生混淆，以保证临床正确使用。应当综合考虑濒危中药材人工制成品的研发定位和研究情况，科学合理命名。

《濒危动物类中药材人工制成品研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、起草目的

对于临床价值明确、临床必需、难以实现规模化养殖的濒危动物类中药材，研究和开发濒危动物类中药材人工制成品具有重要意义。为保障临床用药需求，保护濒危药用动物资源，贯彻落实《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中“支持珍稀濒危中药材替代品的研究和开发利用”的相关要求，根据2023年6月30日国家药监局组织召开的“珍稀濒危中药材替代品监管政策与技术要求研究专家工作组成立暨专家研究座谈会”的工作部署，我中心组织起草了《濒危动物类中药材人工制成品研究技术指导原则》，为相关研究开发提供指导。

二、起草过程

2023年6月，根据国家药监局的相关工作部署，国家药监局药品审评中心成立了由药学、药理毒理和临床专业相关人员组成的指导原则起草小组。经文献调研、梳理既往相关法规和品种情况、多次讨论后形成《濒危动物类中药材人工制成品研究技术指导原则（草稿）》。

7月召开指导原则初稿研讨会，邀请了中医临床、药理毒理、中药资源、化学、检验以及生物酶工程等领域的13名专家对指导原则草稿进行讨论和修改，形成《濒危动物类中药材人工制成品研究技术指导原则（初稿）》。

11月召开指导原则改稿会暨珍稀濒危中药材替代品监管政策与技术要求研究专家工作组会议，邀请专家工作组对指导原则进一步讨论、修改，并在内部征求意见，形成《濒危动物类中药材人工制成品研究技术指导原则（征求意见稿）》。

三、起草思路

濒危动物类中药材人工制成品不同于自然生长或形成的濒危动物类中药材，应通过研究阐明其药用物质基础及有效性、安全性。本技术指导原则以临床价值为导向，以中医药理论为指导，明确研发濒危动物类中药材人工制成品的基本原则，以及药学、药理毒理、临床研究的主要内容和要求。

四、需要说明的问题

（一）适用范围

本技术指导原则主要适用于根据濒危动物类中药材（以下简称濒危中药材）的特性和主要组份通过化学、生物等技术研制而成的用于替代濒危中药材部分或全部功效的人工制成品（该人工制成品尚未被国家药品标准、药品注册标准以及省级中药标准收载）的研究。不适用于以人工方法在动物体内的制取物的研究。对于珍稀动物类中药材人工制成品的研发，可以参照本技术指导原则。

（二）关于濒危中药材的研究

阐明濒危中药材的资源情况、药用物质基础、药效作用、临床应用情况等，是开展濒危中药材人工制成品研究的基础，应重视濒危中药材的研究。

（三）关于濒危中药材人工制成品制备技术

根据目前濒危中药材人工制成品的研究情况，结合已批准的人工麝香、人工牛黄、体外培育牛黄等，本技术指导原则列举了几种制备技术，并基于不同制备工艺、成份等特点，明确了相应要求。鼓励采用新技术、新方法开展濒危中药材人工制成品的研究。

（四）关于采用化学、生物等制药技术的相关要求

鉴于化学合成、生物技术等方法具有各自特点，且已有相关技术要求，本技术指导原则明确参考相关要求开展研究。

（五）关于濒危中药材人工制成品的临床研究一般要求

本技术指导原则中明确了临床相关要求，如原则上应当进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，对照药和功能主治的选择以及统计学假设的考虑，强调了量效关系的情形。

替代或者减去已上市中药处方中濒危药味研究技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

替代或者减去已上市中药处方中处于濒危状态的药味，应当充分评估替代或减去的必要性、可行性，基于处方中药味组成及其功效，开展与原药品进行药学、非临床有效性和/或者非临床安全性、临床试验的对比研究，并结合替代药味和已上市中药的特点，开展有针对性的质量控制研究。

本技术指导原则适用于申请人自行要求替代或者减去已上市中药处方中濒危药味的情形。

国家另有规定的，从其规定。

二、基本原则

（一）以临床价值为导向开展研究，确保临床疗效。应当结合已上市中药的临床使用情况、功能主治的科学合理性、安全性等，充分评估替代或者减去的必要性、合理性。

（二）在中医药理论指导下进行替代或者减去濒危药味的研究。应当结合已上市中药的处方药味、功能主治，基于中医药理论、人用经验等，考虑减去濒危药味或合理选择替代药味。

（三）根据替代或减去药味的具体情况进行相应研究。一般应当开展与原药品进行药学、非临床有效性和/或者非临床安全性的对比研究，至少开展Ⅲ期临床试验的比较研究。

三、替代药味的研究

替代药味为国家药品标准、药品注册标准以及省级中药标准收载的，应当说明其临床应用特点及资源情况。结合功能主治、临床应用、药理药效等，研究说明替代药味的处方剂量及相关信息（如基原、药用部位、产地、炮制、采购来源等）。应当研究替代药味在制剂中的工艺，明确工艺参数，并说明工艺选择的依据。替代药味执行标准不能满足质量控制要求的，应当研究完善质量标准。

替代药味未被国家药品标准、药品注册标准以及省级中药标准收载的，还应当根据新药材要求进行相关研究。其中属于濒危动物类中药材人工制成品的，应当按照《濒危动物类中药材人工制成品研究技术指导原则》开展研究。

四、替代或者减去濒危药味后的制剂研究

（一）药学研究

应当明确替代或者减去濒危药味后的处方药味及剂量、工艺、辅料等情况。除替代药味外，其余药味的日服生药量不应当改变，其余药味工艺一般不变。生产验证批次应当不少于3批。

若作为制剂质量标准的已上市中药质量标准不能满足质量控制的需要，应当研究完善制剂质量标准，并应当针对替代药味建立专属性质量控制项目。

应当进行稳定性研究，结合研究结果综合评估样品稳定性，确定合理的贮藏条件、有效期及包装材料/容器。

（二）药理毒理研究

替代处方中濒危药味的，应当进行非临床有效性和非临床安全性比较研究；减去处方中濒危药味的，应当进行非临床有效性比较研究。

若替代药味未被国家药品标准、药品注册标准以及省级中药标准收载，应当按照中药1.3类要求开展相应的药理毒理研究。

（三）临床研究

若替代药味为国家药品标准、药品注册标准以及省级中药标准收载的，至少应当开展Ⅲ期临床试验的比较研究。功效相似、替代剂量明确、且有既往临床替代使用经验的，可仅开展Ⅲ期临床试验的比较研究，验证替代后的处方安全性风险未增加，有效性不降低。

若替代药味未被国家药品标准、药品注册标准以及省级中药标准收载，可参照中药1.3类、《濒危动物类中药材人工制成品研究技术指导原则》开展相应的临床研究工作，再按照上市后变更开展必要的临床比较研究进行验证；或者替代后药物直接与原制剂开展对比研究，一般应当开展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，替代药味质量标准附于制剂药品标准后。

若减去处方中濒危药味的，原则上应当开展Ⅲ期临床试验的比较研究。

临床试验应当按照现行技术要求开展，原则上应当与原制剂开展随机对照的临床试验，验证替代或减去濒危药味后处方的有效性和安全性不低于原处方。样本量应当满足安全性、有效性的评价及统计学要求。

对于已上市中药临床价值依据不充分的，应当采用三臂试验设计。若濒危中药材已无法获取导致无法制备原制剂，可采用安慰剂对照。若原处方有多个主治病证，一般应当全面验证。也可根据替代研究目的，在原处方主治范围内合理选择主治病证进行临床研究，说明书【功能主治】的表述应当根据临床试验结果确定。

《替代或者减去已上市中药处方中濒危药味研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、起草目的

为保障临床用药需求，贯彻落实《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中“支持珍稀濒危中药材替代品的研究和开发利用”的相关要求，根据2023年6月30日国家药监局组织召开的“珍稀濒危中药材替代品监管政策与技术要求研究专家工作组成立暨专家研究座谈会”的工作部署，我中心组织起草了《替代或者减去已上市中药处方中濒危药味研究技术指导原则》，以指导企业进行替代或者减去已上市中药处方中濒危药味的研究，开展必要的药学、非临床和临床研究，保障药品安全、有效和质量可控。

二、起草过程

2023年6月，根据国家药监局的相关工作部署，国家药监局药品审评中心成立了由药学、药理毒理和临床专业相关人员组成的指导原则起草小组。经文献调研、梳理既往相关法规和品种情况、多次讨论后形成《替代或者减去已上市中药处方中濒危药味研究技术指导原则（草稿）》。

7月召开指导原则初稿研讨会，邀请了中医临床、药理毒理、中药资源、化学、检验以及生物酶工程等领域的13名专家对指导原则草稿进行讨论和修改，形成《替代或者减去已上市中药处方中濒危药味研究技术指导原则（初稿）》。

11月召开指导原则改稿会暨珍稀濒危中药材替代品监管政策与技术要求研究专家工作组会议，邀请专家工作组对指导原则进一步讨论、修改，并在内部征求意见，形成《替代或者减去已上市中药处方中濒危药味研究技术指导原则（征求意见稿）》。

三、起草思路

根据《中药注册管理专门规定》《已上市中药变更事项及申报资料要求》中有关规定，以临床价值为导向，确保临床疗效为根本，明确替代或者减去已上市中药处方中濒危药味的基本原则，以及药学、药理毒理、临床研究的主要内容和要求。

四、起草依据

根据《中药注册管理专门规定》《已上市中药变更事项及申报资料要求》的有关规定，替代或者减去国家药品标准或药品注册标准处方中处于濒危状态药味的，应当基于处方中药味组成及其功效，开展与原药品进行药学、非临床有效性和/或者非临床安全性的对比研究，至少开展Ⅲ期临床试验的比较研究。必要时，需同时变更药品通用名称。如果替代药味未被国家药品标准、药品注册标准以及省级中药标准收载，还应根据新药材要求进行相关研究。

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