关于公开征求《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

为加快建立和完善符合中药特点的技术评价体系，指导开展中药口服制剂生产过程质量控制研究，提高中药质量可控性，总结业界关于中药口服制剂生产过程控制的实践经验和“制剂生产过程控制研究与评价”、“中药连续制造研究”监管科学课题研究的成果，鼓励新技术、新方法的应用，药审中心起草了《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（征求意见稿）》。经征求中心内部各相关专业以及专家意见，形成征求意见稿。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。

您的反馈意见请发到邮箱：zyyxzdyz@cde.org.cn（邮箱名为“中药药学指导原则”拼音首字母），邮件标题请标注“生产过程质量控制”。

感谢您的参与和大力支持。

国家药品监督管理局药品审评中心

2023年11月6日

附件：

1、《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（征求意见稿）》

2、《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

3、意见反馈表

中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

中药口服制剂应开展原辅料的质量控制、生产过程质量控制、终产品检验等在内的全过程质量控制研究，以保障产品质量的批间一致、批内均一。其中，生产过程质量控制是药品质量控制的重要技术手段，须针对产品质量目标，根据对产品质量、生产过程以及两者间相互关系的理解，研究一系列保障过程性能和产品质量的有计划的调控措施，包括在生产过程中通过监测及调节过程参数等，确保产品质量符合目标要求。

为指导中药口服制剂生产过程质量控制研究，提高药品质量的可控性，鼓励符合中药特点的新技术、新方法在生产中应用，制定本技术指导原则。

本指导原则提出了中药口服制剂生产过程质量控制的研究策略和关注点，主要阐述了关键物料质量属性和关键过程参数的确立、生产过程质量控制方式的建立、生产过程质量风险的评估和方法验证等内容，旨在为开展相关研究提供指导性意见。药品上市许可持有人可根据企业的需求和生产条件，通过对产品自身特点和质量属性的认知，自行开展评估研究。鼓励已上市中药以产品质量稳定均一为目标，开展生产过程质量控制研究。鼓励药品上市许可持有人或申请人就生产过程质量控制研究、实施的相关问题与监管机构开展沟通交流。

二、基本原则

（一）遵循“质量源于设计”理念

中药口服制剂应遵循“质量源于设计”理念，根据产品质量目标要求，研究物料参数、工艺参数、过程参数，并明确上述参数与产品关键质量属性之间的相关性，采用现代科学技术，加强生产过程质量控制研究。应重视全生命周期管理，完善过程控制，保证产品质量的可控性。鼓励新技术、新方法在生产过程质量控制的应用。

（二）注重整体质量评价

中药口服制剂的处方药味组成多样、成份复杂，其生产过程质量控制研究的指标应遵循中药整体质量评价及具体工序物料质量评价的要求，可采用性状（如外观、粒度等）、浸出物、特征/指纹图谱、多指标成份含量、生物效应等，对关键物料质量进行评价，对生产过程参数进行调控。

（三）加强全过程质量控制

饮片作为中药制剂生产的源头，其质量差异直接影响产品质量一致性。同时，中药口服制剂生产可能涉及的前处理、提取、浓缩、干燥、成型等多个工艺单元及单元间的相互影响，均可能影响产品质量。因此中药口服制剂应在做好饮片等源头质量控制的基础上，厘清量质传递规律，加强生产过程质量控制，关注其与终产品质量控制的关联性。

（四）注重生产过程质量风险管控

持有人应深入认识生产过程质量控制的复杂性及其质量风险，开展生产过程质量控制的相关研究，注重风险管控，建立完善风险管控措施，加强生产相关人员、设备设施、生产物料、操作方法、生产环境的管控。

三、主要内容

（一）生产过程质量控制的研究策略和关注点

中药口服制剂生产过程质量控制应深入理解其生产全过程，从大量工艺研究及生产中积累物料参数、工艺参数、过程参数等数据，采用合理的数据处理分析方法，辨识上述参数与产品质量属性的相关性，明确对产品质量有显著影响的物料参数、工艺参数、过程参数，研究明确各类参数间关系，实现对物料、生产设备、工艺过程等合理精准调控，以保证生产过程质量切实可控。

中药口服制剂应在符合药物质量设计要求的基础上，根据产品的具体特点和实际生产情况，开展生产过程质量控制研究，重点关注关键物料质量属性和关键过程参数的确立、分析检测方法的建立、相关性分析研究结果、质量风险管控措施等。

（二）关键物料质量属性和关键过程参数的确立

关键物料质量属性和关键过程参数是生产过程质量控制的核心，应研究明确并采用合理的技术方法实现有效监控。

1.关键物料质量属性

本指导原则涉及的物料包括饮片或提取物、辅料、中间体、包装材料/容器等，物料质量属性包括物理、化学、生物等方面的特性，其中对药品安全性和有效性、生产可控性产生较大影响的质量属性应作为关键物料质量属性。

关键物料质量属性的辨识和确认应根据产品的质量设计要求和研究基础，充分运用现代科学技术，研究建立能体现整体质量的控制指标并确定合理的限度范围，为生产过程质量控制提供依据。

2.关键过程参数

中药口服制剂的关键过程参数是指生产过程中对物料及产品质量属性产生影响，需重点监测、控制的变量。一般应根据生产过程中各工艺步骤的特点，考虑工艺对物料可能产生的影响，选择影响产品质量的关键过程参数进行监控。

可采用多种方法充分开展物料参数、工艺参数、过程参数与关键质量属性之间的相关性研究，建立设计空间，并探索相应的过程控制技术。

（三）生产过程质量控制方式的建立

生产过程质量控制既可以使用生产过程检验、终产品检验等方法，也可以使用过程分析技术等新方法、新技术。在识别关键物料质量属性、关键过程参数等基础上，可采用适宜的检测技术，对数据进行解析分析并建立关联性，应用于生产过程质量控制，确保产品质量。

不同检测技术的原理、适用性不同，应根据待测物质的特点、检测环节、检测环境等因素，合理选择。鼓励研究建立新方法、新技术。

生产过程质量控制应尽可能全面获取生产过程中的物料、设备、工艺等信息，采用适宜的分析工具进行数据分析和信息提取。相关性分析研究应充分考虑中药特点，选择合理的分析方法，采集的数据应具有代表性，样本量应满足要求。若涉及建模研究，模型应具备准确性、适用性、稳健性，必要时应更新模型。

生产过程质量控制贯穿于中药口服制剂的整个生产过程，可根据相关性研究结果实施，包括但不限于：生产开始前，可针对输入物料属性对生产过程进行前馈控制；生产过程中，可基于在线检测指标和控制模型进行生产过程的反馈控制。可通过对全过程工艺质量数据挖掘、过程控制模型的持续完善、维护优化，在保持或提高产品质量控制水平的基础上改进生产过程。

生产过程质量控制的实施过程中，应考虑到生产相关人员、设备设施、生产物料、操作方法、生产环境等因素的影响，例如将已有生产工艺桥接到新的制造设备，应关注设备升级的可行性及对产品质量的影响。

（四）生产过程质量风险的评估和方法验证

生产过程质量控制应当重视风险评估，根据对处方、工艺等充分认知，识别生产过程质量控制可能存在的风险因素，制定纠正和预防措施。例如应当考虑过程参数数据采集对生产过程和物料质量的影响，选择的过程监测方法应包括备用的质量控制措施，以降低这些情形给产品带来的质量风险。在发生风险时，应当进行适当调查，分析原因，并实施纠正和预防措施。

生产过程质量控制体系应当经过验证，并建立书面的验证档案。可有针对性的开展生产工艺验证、清洁程序验证、分析方法验证、检测规程验证、计算机化系统验证等。具体可参考相关要求开展验证。对已经过验证的生产过程质量控制体系应当进行定期评估。

《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、起草目的

为贯彻落实《中药注册管理专门规定》相关要求，研究总结业界关于中药制剂生产过程控制实践经验和“制剂生产过程控制研究与评价”、“中药连续制造研究”监管科学课题研究成果，鼓励应用新技术、新方法，包括连续制造、智能制造等先进制造技术，提高中药质量可控性，特制定本技术指导原则。

二、起草过程

2022年1月至2023年6月，药审中心依托国家药监局中国药品监管科学行动计划重点项目《中药有效性安全性评价及全过程质量控制研究》，开展“制剂生产过程控制研究与评价”、“中药连续制造研究”课题研究，初步形成中药制剂生产过程控制研究与评价的关键问题和考虑要点，为起草中药制剂生产过程控制研究技术指导原则奠定基础。

2023年3月，按照药审中心2023年指导原则工作计划成立《中药口服固体制剂生产过程质量控制研究技术指导原则》指导原则起草小组。3月至8月，在前期课题研究成果基础上，经起草小组多次讨论，形成《中药口服固体制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（草稿）》。

2023年9月，邀请学界专家召开了指导原则初稿会，对《中药口服固体制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（草稿）》进行讨论和修改，并将指导原则名称修改为《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则》。之后，在部门内部征求意见，形成了《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（初稿）》。

2023年10月，邀请学界专家召开了指导原则改稿会，对指导原则进一步讨论、修改，并在部门内部征求意见，形成《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（征求意见稿）》。

三、起草思路

目前已有较多中药生产企业针对口服制剂的生产过程控制开展了相关研究实践，积累了中药生产过程质量控制的经验，对中药口服制剂生产过程质量控制有较深的体会，为顺应业界对新技术、新方法应用指导原则的迫切要求，指导连续制造、智能制造等先进技术在中药生产中的应用，加强生产过程质量控制，总结相关研究实践经验和监管科学课题研究成果，根据中药特点，凝聚共识，制定中药口服制剂生产过程质量控制研究的技术要求，进一步提高中药口服制剂质量可控性。

四、需要说明的问题

（一）关于本指导原则的适用范围

本指导原则主要用于指导已上市中药口服制剂开展生产过程质量控制研究，其他中药制剂可参考研究。

本指导原则不具有强制性，旨在为开展相关研究提供指导性意见。药品上市许可持有人应发挥主体责任，根据自身需求、生产条件等，自行开展评估研究。

（二）关于中药口服制剂生产过程质量控制

中药口服制剂生产过程丰富多样，其生产过程质量控制方式也各有针对性。药品上市许可持有人可根据具体需求，结合自身生产条件，研究建立合理、有效的生产过程质量控制方式，不一定非要“高大上”，重在通过采用各种措施，控制生产过程中各种因素导致的质量波动。

鼓励符合中药特点的新技术、新方法在生产中应用。若需将已有生产工艺桥接到新的设备，应关注设备升级的可行性及对产品质量的影响，并重视风险评估，识别所建立生产过程质量控制可能存在的风险因素，制定纠正和预防措施，应有针对性的开展方法验证。

鼓励已上市中药以产品质量批间一致、批内均一为目标，开展生产过程质量控制研究。鼓励药品上市许可持有人或申请人就生产过程质量控制研究、实施的相关问题与监管机构开展沟通交流。

（三）关于中药口服制剂生产过程控制的研究策略和数据处理

生产过程质量控制研究重视对采集数据的统计分析和建模研究，如果通过对积累的数据进行简单分析判断后，即可实现生产过程质量可控性的提高，则无需采用过于繁杂的数据统计分析以及建模方法等开展研究。经讨论认为，中药口服制剂应在符合药物质量设计要求的基础上，根据产品的具体特点和实际生产情况，开展生产过程质量控制研究。可以从大量工艺研究及生产中积累物料参数、工艺参数、过程参数等数据，采用合理的数据处理分析方法，辨识上述参数与产品质量属性的相关性，明确对产品质量有显著影响的物料参数、工艺参数、过程参数，研究明确各类参数间关系，实现对物料、生产设备、工艺过程等合理精准调控，以保证生产过程质量切实可控。不必强调采用统计分析和建模研究。

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