关于公开征求《中药制剂稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

为贯彻落实《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》，满足新形势下中药研发和质量控制的要求，促进中药高质量发展，药审中心起草了《中药制剂稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）》。经征求中心内部相关专业以及专家意见，形成征求意见稿。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。

您的反馈意见请发到邮箱：zyyxzdyz@cde.org.cn （邮箱名为“中药药学指导原则”拼音首字母），并在标题中注明“中药制剂稳定性研究”。

感谢您的参与和大力支持。

国家药品监督管理局药品审评中心

2023年10月30日

附件：

1、《中药制剂稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）》

2、《中药制剂稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

3、征求意见反馈表

中药制剂稳定性研究技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

稳定性研究是评价药品质量的重要内容。中药制剂稳定性研究是通过考察中药制剂的物理、化学及生物学特性在不同环境条件下（如温度、湿度、光照等）随时间变化的情况，以认识和预测中药制剂的质量变化趋势，为中药制剂生产、包装、贮藏、运输条件的确定和有效期的制定提供科学依据。

本指导原则为中药制剂稳定性研究的一般性原则，是基于现有认知水平、技术条件以及中药制剂特点提出的指导性建议。鼓励采用新技术、新方法开展中药制剂稳定性研究，如采用其他研究方法，应证明其科学合理性。药品上市许可持有人和研究者是中药制剂稳定性研究的责任主体，应基于品种特点，有针对性地设计稳定性的试验方案，综合评估试验结果。

中药制剂稳定性研究一般始于研发初期，并贯穿于研究与开发的全过程，上市后还应继续进行稳定性研究，持续关注可能影响其质量的因素。

本指导原则适用于中药制剂申请临床试验、上市许可、上市后变更等研究过程中的稳定性研究；中药制剂中间产物、天然药物稳定性研究亦可参考本指导原则。

二、基本原则

（一）试验设计应科学合理

根据研究对象特点，结合中药制剂注册申请的不同类别、不同阶段的稳定性研究目标，进行试验设计。

稳定性试验样品应具有代表性，通常采用至少中试规模批次的样品进行。应根据品种的处方、工艺、剂型等特点选择合适的考察指标，所用分析方法应进行过方法学验证。考察温度、湿度、光照等条件应考虑到药品在贮藏、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。应基于对中药制剂的认识、稳定性变化趋势设置合理的考察时间点。

（二）稳定性研究应反映中药制剂的整体质量

中药制剂具有多成份复杂体系的特点，单一指标有其局限性，应从多角度、多维度选择多个指标进行稳定性研究与评价，内容一般涵盖物理、化学、微生物学、生物学等方面。并关注考察指标与有效性、安全性的关联性。

一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目。必要时，应考察反映质量变化的其他指标。

稳定性试验数据应进行系统分析和评估，依据不同检测项目的结果及其变化趋势与程度，分析评估是否符合中药制剂质量要求。

（三）稳定性研究应反映中药制剂的质量变化情况

在中药制剂保存期间易于变化的指标，如挥发性、热敏性、易氧化水解等不稳定成份，可能会影响其质量、安全性和有效性的考察项目，应重点关注。

考察指标出现明显变化时，应从制剂处方、生产工艺、包装材料和容器、贮藏条件等方面分析原因，提出改进措施，关注其与有效性、安全性、质量可控性的关联，并进行综合评估，确定贮藏条件和有效期。

三、试验方法

根据研究目的和条件的不同，稳定性试验可分为影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验一般用1批样品进行，加速试验和长期试验应采用3批样品进行。加速试验和长期试验所用包装材料和容器应与拟上市包装一致。

临用现配的中药制剂，或是多剂量包装开启后有一定使用期限的中药制剂等，应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。

（一）影响因素试验

影响因素试验是比加速试验更激烈的条件下探讨药物的稳定性、了解影响稳定性因素及所含成份的变化情况，为制剂处方设计、工艺筛选、包装材料和容器选择、贮藏条件确定、有关物质的控制提供依据，并为加速试验和长期试验拟采用的温度和湿度等条件提供参考。

影响因素试验一般包括高温、高湿、强光照射试验。影响因素试验一般用1批样品进行，如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。固体样品应置于适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），分散放置，厚度不超过3mm（疏松样品可略厚），必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体样品应置于化学惰性的透明容器中。制剂除去外包装，并根据试验目的和制剂特性考虑是否除去内包装。

1.高温试验

供试品置适宜的恒温设备中，设置温度一般高于加速试验温度10℃以上（如50℃、60℃），通常可设定于0天、5天、10天取样检测。与0天比较，若供试品质量发生显著变化，则可降低温度试验，例如，温度由50℃或60℃，降低为40℃。

2.高湿试验

供试品置适宜的恒湿设备中，于25℃、RH90％±5％条件下放置10天，通常在0、5、10天取样检测，检测项目应包括吸湿增重等。若吸湿增重在5%以上，则在RH75％±5％条件下同法进行试验；若吸湿增重在5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。水性液体制剂可不进行此项试验。

恒湿条件可以通过恒温恒湿箱或在密闭容器中放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，可选择NaCl饱和溶液（15.5～60℃，RH75％±1％）或KNO3饱和溶液（25℃，RH92.5％）。

3.强光照射试验

强光照射试验通常应采用去除包装的样品进行试验。需要考察包装对光照的保护作用时，采用有内包装或内包装加外包装的样品进行试验。

供试品置光照箱或其它适宜的光照装置内，可选择输出相似于D65/ID65发射标准的光源，或同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，在照度为4500lx±500lx条件下，且光源总照度应不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2，于规定时间取样检测。试验中应注意控制温度，与室温保持一致，并注意观察供试品的外观变化。

根据药物的性质可设计其他试验，探讨pH值、氧及其他条件（如冷冻等）对药物稳定性的影响。

（二）加速试验

加速试验是在高于长期贮藏温度和湿度条件下进行的稳定性试验，为制剂处方设计、质量评价、包装、运输、贮藏条件等提供试验依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。

加速试验一般在40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行试验，考察时间为6个月，检测至少包括初始、中间和末次等3个时间点（如：0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验可能会出现显著变化，则应该在试验设计中考虑增加检测时间点。如果在25℃±2℃、RH60%±5%条件下进行长期试验，当加速试验过程中质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。

乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用30℃±2℃、RH65%±5%的条件进行试验。拟冷藏贮藏（5℃±3℃）的制剂的加速试验可在25℃±2℃、RH60％±5％条件下进行，时间为6个月。如果加速试验3个月以内发生显著性变化，则不必进行6个月的试验。

对拟冷冻贮藏（-20℃±5℃）的制剂，应对一批样品在5℃±3℃或25℃±2℃条件下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签贮藏条件（如运输或搬运时）对其影响。

对有特殊温湿度要求的制剂，可制定其他试验温度、湿度。

（三）长期试验

长期试验是在接近制剂实际贮藏条件下进行的稳定性试验，为确认制剂的包装、贮藏条件及制定有效期提供依据。

供试品放置条件通常为25℃±2℃、RH60％±5％或30℃±2℃，RH 65%±5%，考察时间点应能预测制剂的稳定性情况。如拟定的有效期为12个月以上，检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直至拟定的有效期。

对有特殊温湿度要求的制剂，可制定其他试验温度、湿度。

四、研究要求与结果评价

（一）研究要求

1.申请临床试验

对于申请临床试验的中药制剂，应提供符合临床研究要求的稳定性研究资料，初步确定适宜的包装材料和容器、贮藏条件，保证临床试验期间所用样品质量稳定。一般情况下，应提供3批样品不少于6个月的加速试验及长期试验资料。

原料药物与制剂一同申报的，应提供原料药物的稳定性研究资料。

2.申请上市许可

对于申请上市许可的中药制剂，应提供全部已完成的稳定性研究资料，一般情况下，应包括至少3批商业规模样品的6个月加速试验和18个月及以上的长期试验研究数据，以确定申报注册药品的实际有效期。如申报时尚未完成18个月长期试验研究，可提供至少12个月长期试验数据，批准前补充至18个月及以上长期试验数据。药品上市后，应当按照提交的稳定性研究承诺继续进行长期试验，直至考察的时间可以覆盖拟定的有效期。采用不同包装材料和容器时，每种包装材质均应进行稳定性研究。

对于以人用经验作为上市许可申请注册审评证据的中药新药制剂，如果申报制剂与人用经验所用药物处方、生产工艺、关键工艺参数、辅料种类及用量、剂型、规格、直接接触药品的包装材料和容器等一致时，人用经验所用药物的稳定性研究数据可以作为申报制剂拟定有效期的支持性数据。

按古代经典名方目录管理的中药复方制剂，如果中试规模样品与商业规模样品处方、生产工艺、关键工艺参数、辅料种类及用量、剂型、规格、直接接触药品的包装材料和容器等一致时，可提供中试样品的长期试验数据作为确定制剂有效期的支持性数据。

3.上市后变更

已上市中药制剂药学变更经评估需进行稳定性研究的，基于变更风险及变更情形，申报或备案时，一般应提供3~6个月加速和长期试验研究资料，以考察变更对中药制剂稳定性的影响；上市后，应当按照提交的稳定性研究承诺继续进行长期试验，直至考察的时间可以覆盖拟定的有效期。必要时应与变更前的稳定性研究资料进行对比，以评价变更的合理性，并根据研究结果，确认变更后中药制剂的包装、贮藏条件和有效期。如药品标准不能较好地反映中药制剂质量，对于制剂质量的可控性低，应先开展质量标准研究工作，根据中药制剂特点，选择合适的考察项目及检测方法，开展稳定性研究。

对于仅为装量规格变更，不涉及变更处方工艺、包装材料的，应进行稳定性分析，酌情进行稳定性研究。

（二）研究结果的分析评估

稳定性结果评价应科学合理，尽可能准确反映中药制剂的稳定性状况，关注其与有效性、安全性、质量可控性的关联。应根据中药注册分类不同类别的特点进行稳定性研究结果评估。如从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂（中药注册分类1.2类），应关注提取物大类成份的种类及比例变化，指纹图谱/特征图谱的相似度、相对保留时间、相对峰面积等变化；其中单一成份制成的制剂，应关注各检测时间点单体成份的含量、有关物质及产品理化性质等的变化情况。

1.贮藏条件的确定

根据稳定性试验结果，同时结合中药制剂在贮藏、运输、流通、使用过程中可能遇到的情况进行综合分析，确定产品的贮藏条件。

贮藏条件应按照《中国药典》及国家的相关要求，在说明书/标签中准确规范表述；也可采用试验所确定的具体条件，如以“不超过30℃保存”、“不超过25℃保存”等方式表述。

2.包装材料和容器的确定

一般应当根据制剂性质、无包装的样品和拟定包装材料和容器的影响因素试验结果及对比分析情况，初步确定包装材料和容器。结合拟定的中药制剂包装材料和容器的加速稳定性、长期稳定性试验和/或相容性试验结果，进一步验证所采用的包装材料和容器的合理性。

高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）及其包装材料和容器的变更的稳定性试验应考虑包装材料和容器以及封闭系统可能对样品具有的潜在不良影响，与包装材料和容器的相容性试验一并设计。相容性研究的具体要求与试验方法，可参照相关技术指导原则。新材质的包装材料和容器还应考虑研究其对制剂安全性的影响。

对于包装在非渗透性容器中的中药制剂，例如半固体（制剂）的密封铝管，溶液剂的密封玻璃安瓿等，由于这种容器具有防潮及防溶剂通过的特点，可不考虑药物对湿度的敏感性或可能的溶剂损失，其稳定性研究可在适宜湿度下进行。

对于包装在半渗透性容器中的中药制剂，例如低密度聚乙烯、聚丙烯等制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等，其加速试验应在40°C±2°C、RH25%±5%的条件下进行试验，长期试验可选择在25°C±2°C、RH40%±5%，或30°C±2°C、RH35%±5%的条件下进行试验。对采用半渗透性容器包装的水溶性制剂，在上述稳定性试验中，除评估该制剂的物理、化学、生物学和微生物学稳定性外，还应评估其潜在的失水性等相关指标，具体研究参照相关指导原则。

3.有效期的确定

有效期应根据加速试验和长期试验的结果分析确定，一般情况下，以长期试验结果为依据，可取长期试验结果与0月数据相比无明显改变的最长时间点为有效期。

以人用经验作为上市许可申请注册审评证据的中药新药制剂，人用经验所用药物的有效期结果可以作为申报制剂拟定有效期的支持证据。

对于已上市中药制剂药学变更，若可证明变更前后的样品稳定性情况基本一致，变更前样品稳定性试验数据可作为变更后样品拟定有效期的参考。

有效期应以月为单位描述，一般为6个月的倍数，通常不低于12个月，可以表述为：XX个月（X用阿拉伯数字表示）。

（三）稳定性研究承诺及药品上市后的稳定性考察

对于上市许可申请，当申报注册的3个商业规模批次样品的长期稳定性数据已涵盖拟定有效期时，则认为无需进行批准后的稳定性承诺；当递交的资料包含了至少3个商业规模批次样品的稳定性试验数据，但长期稳定性数据尚未至拟定的有效期，则应承诺继续进行研究直到拟定的有效期。当递交的资料不包含商业规模批次稳定性数据，则应承诺对商业规模的三批样品进行6个月的加速试验和长期稳定性试验，且长期试验应考察到拟定的有效期。

在药品获准上市许可后，药品上市许可持有人应当切实履行主体责任，采用实际生产规模的药品进行留样观察，持续关注可能影响药品质量的因素。根据考察结果，对包装、贮藏条件进行确认或改进，并进一步确定有效期。

五、稳定性研究报告

稳定性研究报告一般包括以下内容：

1.供试品的品名、规格、剂型、批号、批产量、生产者、生产日期和试验开始时间，并应说明原料药物的来源和执行标准。

2.稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。应明确包装材料和容器类型、颜色、密封方式等。

3.稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。

4.在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格的方式提交，并附相应的图谱。

5.检测结果应如实申报，不宜仅采用“符合要求”等表述。检测结果应该用每个制剂单位所含有效成份的量（或有效成份标示量的百分数），如μg，mg，g等表述，并给出其与0月检测结果比较的变化率。如果在某个时间点进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其相对标准偏差（RSD）。

6.应对试验结果进行分析并得出初步的结论。

《中药制剂稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、起草目的

《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》自2006年颁布以来，对中药的研发、注册和审评发挥了重要的、积极的作用。随着药品审评审批改革的深入，《中药注册管理专门规定》的颁布和《药品管理法》《药品注册管理办法》的修订及其相关配套文件及指导原则陆续发布，中药质量控制标准体系不断完善，中药制剂稳定性的研究需结合中药现阶段药品审评需求和技术发展的情况进一步完善。

另外，随着“三结合”审评证据体系的构建，以人用经验作为上市许可申请注册审评证据的中药新药制剂和古代经典名方中药复方制剂等新的中药注册路径新药的研究申报，需要研究建立与之相适应的稳定性研究技术要求。

本指导原则旨在满足新形势下中药研发和质量控制的要求，促进中药高质量发展。

二、起草过程

2023年3月，根据中心年度指导原则工作计划和《中药稳定性研究技术指导原则》的工作计划安排立项并成立起草小组。

2023年3月至5月，经问题梳理和多次讨论，明确本指导原则的修订框架、拟解决中药制剂稳定性研究的重点和难点问题。

2023年5月至8月，起草修订指导原则。经部门技术委员会讨论，对指导原则的名称、相关内容提出了建议，形成《中药制剂稳定性研究技术指导原则（草稿）》。

2023年9月，邀请专家召开了指导原则初稿会，对指导原则草稿进行讨论和修改，并在部门内部征求意见，形成《中药制剂稳定性研究技术指导原则（初稿）》。

2023年9月至10月，邀请专家召开了指导原则改稿会，对指导原则初稿进行讨论和修改，并在部门内部征求意见，形成《中药制剂稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）》。

三、起草思路

基于问题导向，根据中药制剂特点、中药研发与审评的需求以及现有认知和技术发展的情况，总结稳定性研究实践经验和监管科学研究成果，对《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》进行了修订。

四、需要说明的问题

（一）关于指导原则的名称

中药、天然药物涵盖范围过于宽泛，《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》实际主要聚焦于“中药制剂”，经讨论，将指导原则名称修订为《中药制剂稳定性研究技术指导原则》。

（二）关于指导原则的适用范围

本指导原则适用于中药制剂申请临床试验、上市许可、上市后变更等研究过程中的稳定性研究；中药制剂中间产物、天然药物的稳定性研究可参考本指导原则。

（三）关于考察指标和结果评价

针对目前中药制剂稳定性研究存在难以反映中药制剂整体质量以及质量变化情况的问题，本指导原则基于中药制剂的特点，提出了中药制剂稳定性研究应反映中药制剂的整体质量及中药制剂的质量变化情况等基本原则。

中药制剂具有多成份复杂体系的特点，在中药制剂保存期间一些不稳定的指标易于变化，但质量标准中往往缺失有针对性的质量控制指标，且在新药研究和稳定性考察时，存在有意识地回避易于变化指标的情况，使得稳定性研究不能真实反映药品的质量变化趋势和变化程度，失去了稳定性研究的真正意义和应有价值。

本指导原则明确提出应从多角度、多维度选择多个指标进行稳定性研究与评价，关注考察指标与有效性、安全性的关联性。应重点关注在中药制剂保存期间易于变化的指标，如挥发性、热敏性、易氧化水解等不稳定成份。并提出考察指标出现明显变化时，应从制剂处方、生产工艺、包装材料和容器、贮藏条件等方面分析原因，提出改进措施，关注其与有效性、安全性、质量可控性的关联，进行综合评估，不宜简单地判断稳定与否，应依据不同检测项目的结果及其变化趋势与程度，分析评估是否符合中药制剂质量设计要求。

（四）明确了以人用经验作为上市许可申请注册审评证据的中药新药制剂和古代经典名方中药复方制剂等新的中药注册路径新药的稳定性研究要求

为推动以人用经验作为上市许可申请注册审评证据的中药新药制剂和古代经典名方中药复方制剂的研发上市，明确了其稳定性研究要求。

对于以人用经验作为上市许可申请注册审评证据的中药新药制剂，如果申报制剂与人用经验所用药物处方、生产工艺、关键工艺参数、辅料种类及用量、剂型、规格、直接接触药品的包装材料和容器等一致时，人用经验所用药物的稳定性研究数据可以作为申报制剂拟定有效期的支持性数据。

按古代经典名方目录管理的中药复方制剂，如果中试规模样品与商业规模样品处方、生产工艺、关键工艺参数、辅料种类及用量、剂型、规格、直接接触药品的包装材料和容器等一致时，可提供中试样品的长期试验数据作为确定制剂有效期的支持性数据。

（五）长期稳定性研究资料要求

为促进新药研发，发挥药品上市许可持有人的主体责任，本指导原则明确了长期稳定性研究资料的要求。对于申报上市许可的中药制剂，可提供至少12个月长期试验数据，批准前补充至18个月及以上长期试验数据。明确了以人用经验作为上市许可申请注册审评证据的中药新药制剂和古代经典名方中药复方制剂的长期稳定性研究资料要求。对于已上市中药制剂变更的，基于变更风险及变更情形，申报或备案时，一般应提供3～6个月加速和长期试验研究资料。并要求上市许可持有人应当按照提交的稳定性研究承诺继续进行长期试验，直至考察的时间覆盖拟定的有效期。

（六）关于包装材料和容器

包装材料和容器是影响中药制剂稳定性的重要因素之一。本指导原则专门在“包装材料和容器的确定”章节下，对包装材料和容器的确定，高风险制剂及其包装材料和容器变更的稳定性试验要求，包装在非渗透性/半渗透性容器中的中药制剂的稳定性研究的试验条件、考察指标，提出了一般性要求。

（七）关于稳定性研究报告

考虑到稳定性研究报告是呈现稳定性研究设计、试验方法、研究内容的重要文件，也是稳定性研究结果评估的重要依据，经讨论，将《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》附录稳定性研究报告的一般内容作为正文内容列入本指导原则。

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