关于公开征求《间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

国内外间充质干细胞防治移植物抗宿主病的临床试验进展较为迅速，为提高相关产品的研究和申报效率，尽快满足患者的临床需求，生物制品临床部起草了《间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则》。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。

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联系人：王洪航、刘妍彤

联系方式： wanghh@cde.org.cn、liuyt@cde.org.cn

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2023年9月12日

相关附件：

1.《间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则（征求意见稿）》

2.《间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

3.间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则征求意见反馈表

间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

（一）前言

移植物抗宿主病（graft-versus-host disease,GvHD）是异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Allo-HSCT）后，受者在重建供者免疫的过程中，来源于供者的淋巴细胞攻击受者组织产生的一类多器官综合征，表现为主要累及皮肤、胃肠道、肝、肺和黏膜表面的组织炎症和/或纤维化，根据临床表现和发病时间分为急性GvHD（acute GvHD, aGvHD）、慢性GvHD（chronic GvHD, cGvHD）和兼具有二者特征的重叠综合征[1]。GvHD是术后并发症和非复发性死亡的主要原因，防治GvHD对保证移植成功及移植后长期生存有重要意义。

GvHD的主要预防方案为钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor, CNI）加抗代谢药物，一线全身性治疗主要采用以糖皮质激素为基础的方案。近年来GvHD预防和治疗的临床进展较为迅速，针对GvHD高危患者，根据免疫相合程度、预处理方案、移植物来源和受者因素等优化的预防方案，如在单倍体（半相合）相合HSCT（haplo-HSCT）后加用环磷酰胺，能有效降低急性GvHD发生率；对于激素难治性GvHD患者的治疗，例如，选择性Janus激酶（JAK）抑制剂、酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等靶向治疗以及针对细胞因子受体的单克隆抗体等疗效显著[2,3]。但同时，部分患者对当前治疗药物的应答尚不理想或出现无法耐受的不良反应，这些患者仍存在未被满足的临床需求。

间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs），也称为间充质基质细胞（mesenchymal stromal cells, MSCs），是一群具有自我更新和多系分化能力的细胞，广泛分布于人体各组织器官，可以为临近的器官特异性细胞提供结构和营养支持[4,5]。此外，间充质干细胞还具有独特的免疫调节作用，能够通过多种机制影响先天免疫和适应性免疫功能，使其在移植免疫方面具有广泛的应用前景。MSCs用于防治移植物抗宿主病，在国内外已有多年研究历史，很多临床研究提示了积极的治疗作用。如何在现有GvHD防治手段基础上，围绕患者未被满足的临床需求开展临床研究，是间充质干细胞产品临床研发面临的重要考验。

（二）目的和适用范围

本指导原则旨在为按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法律法规开展间充质干细胞产品研发和注册申报的申办方，提供关于间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验的研究建议，内容不具有强制性。对于间充质干细胞产品临床试验需要遵从的一般原则以及与其他指导原则的重复内容在本指导原则中不再赘述。随着研究和认识的深入，本原则内容将继续修订和完善。

本指导原则适用于各种组织如骨髓、脐带、脐带血或脂肪等来源的间充质干细胞产品，以及从胚胎干细胞（embryonic stem cell, ESC）或诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）分化产生的间充质样细胞产品。

二、临床试验考虑

MSCs临床开发计划的基本考虑因素与其他生物产品相似。早期试验不仅评估安全性和可行性，还应探索生物活性和初步疗效，以及产品最佳的给药方式和适用人群，为后期临床试验设计提供参考。后期试验通常设计为充分且对照良好的研究，以提供确切的临床获益证据支持产品上市。申办方在开展MSCs用于防治Allo-HSCT后GvHD的临床试验时，建议考虑以下重要因素。

（一）临床病史和现有最佳治疗情况研究

全面了解GvHD的临床病史和现有最佳治疗（best available therapy, BAT）的疗效情况是GvHD治疗药物临床开发计划的重要组成部分。GvHD的发生与供受者型别/年龄、HLA相合程度、预处理方案、造血干细胞来源等因素相关[2,3]，我国以haplo-HSCT为主的移植模式与国外以同胞全相合移植和非血缘供者移植为主的模式存在差异；同时，由于国内外对糖皮质激素耐药患者的二线BAT尚无统一的用药原则，各中心间处理经验和用药选择也存在差异，上述因素可能影响GvHD的发生率、严重程度和患者对治疗的反应。因此，鼓励申办方在产品研发的早期，深入评估受试人群的临床病史和现有BAT的疗效情况，以促进产品的临床开发。

（二）研究人群

MSCs开展防治GvHD的临床试验时，应结合MSCs的作用特点、潜在风险和获益、疾病严重性和病情进展等多个因素综合考虑受试人群，充分考虑受试者可接受的风险-获益比。目前国内外MSCs临床研究中受试者耐受性总体较好，与潜在风险更高的药物相比，MSCs临床研究的受试对象可能更加广泛。但另一方面，GvHD是一类临床表现和治疗转归异质性较高的综合征，纳入异质性较高的人群时，可能影响临床试验结果的评价。因此，申办方开展MSCs防治GvHD的临床试验时，须平衡目标人群的代表性（尽量让更多GvHD患者参与临床研究）与试验结果的评价（尽量减少GvHD患者的异质性）。

在预防性研究中，因为GvHD的发生率和严重程度与移植类型、人类白细胞抗原（HLA）不相合程度、移植前共存疾病、GvHD预防方案以及性别和年龄等因素有关，所以临床试验中选择风险因素相似的受试者，可能更容易评估MSCs的预防效果，但可能增加临床试验的入组难度；反之，当受试者的异质性较大时，在临床试验规模有限的情况下，受试者Allo-HSCT后GvHD发生率和严重性存在差异，可能显著增加MSCs预防效果的评估复杂性。

在治疗性研究中，需要接受系统性治疗的患者通常病情严重或预后不良，糖皮质激素是中重度aGvHD和cGvHD的一线标准治疗，激素治疗失败患者的二线治疗目前尚无公认的标准方案，近年来JAK1/2抑制剂等靶向治疗以及针对细胞因子受体的单克隆抗体等免疫治疗药物显著提高了二线治疗的缓解率。临床试验中选择接受一线标准治疗失败的受试者，且选择合理的二线治疗作为对照可能更符合临床实际。

MSCs开展临床研究时，需考虑患者在不同治疗阶段的临床需求，以及伴随治疗和疾病进程对观察MSCs治疗效果的影响。例如，在aGvHD研究中，患者的受累器官和临床表现各异，不同器官受累的患者对MSCs的治疗反应可能存在差异[6]，临床研发过程中可能需要观察不同器官受累患者的治疗反应，以评估是否需要优化目标治疗人群。在cGvHD研究中，患者及早控制疾病活动，更容易观察到临床症状和预后的改善，对于经过充分二线治疗仍无法控制疾病进展的重度cGvHD患者，临床表现以与受累组织器官不可逆的病理损害为主，即使MSCs的治疗干预可以限制疾病活动，可能也较难观察到患者临床症状的改善，临床获益可能以控制疾病进展为主。因此，如果临床试验受试者治疗阶段的差异过大，可能不利于确定临床试验的观察目标，或稀释MSCs治疗可能的临床获益。

（三）试验设计

患者Allo-HSCT后GvHD的发生风险、临床表现及预防和治疗方案等差异较大，为满足患者的临床需求，试验设计可能需要尽量全面地考虑上述因素，设置合理的对照方式，避免受试者筛选偏倚或者研究期间预防或治疗选择偏倚导致MSCs治疗效果的高估或低估，确保试验结果的可解读性。

为了预防Allo-HSCT后出现aGvHD，受试者需要接受以CNI+抗代谢药（甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯）为基础的药物预防方案。在预防性临床研究中，如果受试者移植类型、免疫相合程度、预处理方案等危险程度类似，药物预防方案的差异较小，可能有助于研究结果的评估。同时，当纳入的受试者规模较大时，根据受试者风险因素分级进行分层分析，也有助于观察MSCs的预防效果。

MSCs开展治疗性临床研究时，受试者在试验期间可能会联合使用激素或其他二线药物，申办方在设计关键性临床试验时，对照药物或联合治疗药物的选择，可能需要参考国内外临床进展和诊疗指南的推荐更新。通过合理的对照设置，不仅有利于评估联合用药是否增加受试者的安全风险，而且有利于评估MSCs在联合用药中的有效性。尽管国内二线治疗尚无公认的标准方案，近年来的临床进展显示，二线治疗药物的选择可能影响MSCs临床疗效的评估，例如，JAK1/2抑制剂在急性和慢性GvHD患者中均显示了明显优于其它二线治疗药物的临床获益[7,8]，目前我国已批准JAK1/2抑制剂用于治疗糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上aGvHD患者，MSCs在该人群中开展临床研究时，有必要通过合理的对照设计和研究假设，观察MSCs相对于现有最佳治疗的临床优势。

在MSCs开展防治GvHD的临床研究时，部分疗效指标例如cGvHD的器官功能状态评估等受研究者经验、患者主观感受等因素影响较大，因此，临床研究中设计合理的盲法，保持评估者对试验信息的盲态，可能有助于降低试验结果的偏倚。

（四）研究终点

1.安全性终点

尽管MSCs在很多临床研究中显示了良好的安全性和耐受性[9]，但不同来源、给药方式、给药剂量和频率下的安全性风险仍需要通过临床试验进行深入分析。MSCs可能的治疗风险一方面来源于MSCs在体内增殖、分布、代谢或生物学活性直接相关的不良反应，另一方面来源于免疫抑制可能导致的细菌感染、病毒再激活（如巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒等）、移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）以及中性粒细胞和血小板减少等。

2.有效性终点

预防研究的主要目标是观察GvHD的发生率和严重性，还可能需要通过较长时间的随访，观察总生存、植活率、复发率和非复发死亡率等，以准确评估MSCs对受试者预后的影响。

GvHD的治疗效果评估主要通过比较各个靶器官和整体分级与基线初始情况获得，典型结局包括完全缓解（complete response,CR）、部分缓解（PR）、治疗无反应（NR）和进展（PD）等，采用国内外诊疗指南中形成共识的分级标准，如aGvHD的西奈山aGvHD国际联盟（MAGIC）标准[10]和cGvHD的NIH共识（2014）[11]，有助于统一临床试验中各中心对受试者疗效的评估。同时，疗效的持续情况如缓解持续时间、无失败生存期、总生存期等以及合并用药的变化情况通常也是临床疗效评估的重要内容。

MSCs在体内可以持续存活，作用特点与其他治疗药物存在差异，临床研究中可能需要确定主要终点的常规观察时间（如aGvHD中第28天的总体缓解[12]）是否适用于MSCs。在探索性临床研究中观察不同时间点的临床缓解情况，评估各时间点对移植相关死亡等长期生存获益的预测能力，有助于确定主要疗效终点的最佳评估时间，优化确证性临床试验的设计。此外，GvHD受试者可能同时存在活跃的炎症反应和不可逆性病理改变（如瘢痕形成、纤维化和干燥综合征等），不可逆损伤的存在可能干扰或掩盖研究药物的临床获益，临床研究纳入复合终点指标，如反映GvHD活跃程度的疗效终点（如激素的减量）或器官特异性的缓解指标等，可能有助于充分评估MSCs的临床获益。

3.探索性终点

由于GvHD的二线治疗药物多样以及疾病异质性，MSCs临床研究中探索MSCs治疗应答者和无应答者的生物标志物，对于预测特定患者的临床预后非常重要。尽管目前尚未确定可靠的单个或组合的生物标志物，鼓励申办方在MSCs临床研究中探索与临床应答相关的生物标志物，或参考国内外临床研究验证相关标志物的临床可靠性，如近年有临床研究将血浆高水平肿瘤抑制素2（ST2）、再生胰岛衍生蛋白3α（REG3α）和肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）等生物标志物组合应用于急性GvHD的鉴别诊断和预后判断[13]。

通常认为MSCs的作用机制包括免疫调节作用和基于微环境的旁分泌效应等，但具体机制以及反映不同来源或批次MSCs生物学活性的关键指标仍有待阐明，申办方在临床研究中可能需要监测受试者的适应性和先天免疫功能，结合MSCs的体外生物学活性测定结果，评估不同批次MSCs生物学活性的差异以及对GvHD相关细胞或体液免疫功能的影响，以优化治疗时机、治疗方法和人群等。

（五）受试者随访

GvHD的治疗和控制是一个长期过程，尤其是对于cGvHD患者，受试者经常在治疗期结束后出院在当地接受治疗和评估，由于GvHD的异质性和治疗多样性，受试者的规范随访和管理对于保证GvHD临床试验的质量尤其重要。

GvHD临床随访中需要采集的数据非常多样，包括各受累器官的临床表现、合并用药的类型和剂量变化、不良事件情况、复发和无复发生存等临床转归以及患者报告的生活质量评估等，申办方可能需要对研究者和受试者进行相应的培训和沟通，提高受试者的依从性，减少方案偏离。建议采用标准化量表，根据研究目标制定标准化的病例报告表，尽可能采用国内外已形成共识的方法和标准，收集用于临床试验结果评估的随访数据，避免不同研究者评估能力的差异影响临床试验的数据质量。

同时，设置合理的随访间隔进行数据收集，评估过于频繁可能不足以观察到受试者疾病状态的变化，并且增加随访的困难程度，而间隔过长的随访可能会遗漏间隔期内受试者治疗和疾病状态的变化，难以反映试验组与对照组间的疗效差异。

三、与监管机构的沟通

GvHD的预防和治疗存在多样性，不同适用人群和治疗目标的方案差异较大，而且近年来临床研究的进展较为迅速。因此，监管机构对MSCs开展防治GvHD临床试验的研究建议，可能会随着国内外临床研究进展及时更新，申办方可以就临床试验中的关键问题与监管部门及时进行沟通，以提高相关产品的研究和申报效率，尽快满足患者的临床需求。

参考文献

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[2] 中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组,中国抗癌协会血液病转化委员会.慢性移植物抗宿主病（cGvHD）诊断与治疗中国专家共识（2021年版）.中华血液学杂志,2021,42（4）:265-275.

[3] 中华医学会血液学分会干细胞应用学组.中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识（Ⅲ）——急性移植物抗宿主病（2020年版）.中华血液学杂志,2020,41（7）:529-536.

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[6] Galleu A, Milojkovic D,Deplano S,et al.Mesenchymal stromal cells for acute graft-versus-host disease:response at 1 week predicts probability of survival. Br J Haematol, 2019, 185（1）: 89-92.

[7] Zeiser R, von Bubnoff N,Butler J, et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med, 2020, 382（19）:1800-1810.

[8] Zeiser R,Polverelli N, Ram R, et al. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease.N Engl J Med, 2021, 385（3）:228-238.

[9] Kadri N,Amu S, Iacobaeus E, et al. Current perspectives on mesenchymal stromal cell therapy for graft versus host disease. Cellular&Molecular Immunology, 2023, 20（6）: 613-625.

[10] MacMillan M L, Robin M, Harris A C,et al. A refined risk score for acute graft-versus-host disease that predicts response to initial therapy,survival,and transplant-related mortality. Biol Blood Marrow Transplant, 2015, 21（4）:761-767.

[11] Lee S J,Wolff D,Kitko C,et al.Measuring therapeutic response in chronic graft-versus-host disease. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: IV. The 2014 Response Criteria Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant, 2015, 21（6）:984-999.

[12] MacMillan M L, DeFor T E,Weisdorf D J.The best endpoint for acute GvHD treatment trials. Blood, 2010, 115（26）: 5412-5417.

[13] Levine J E,Braun T M,Harris A C,et al.A prognostic score for acute graft-versus-host disease based on biomarkers:a multicentre study. Lancet Haematol, (1)21-29

《间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、起草目的

移植物抗宿主病（graft-versus-host disease,GvHD）是异基因造血干细胞移植术后并发症和非复发性死亡的主要原因，防治GvHD对保证移植成功及移植后长期生存有重要意义。间充质干细胞治疗GvHD的临床试验进展较为迅速。目前国内外无相关的临床试验技术指导原则，为提供关于间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验的建议，提高相关产品的研究和申报效率，尽快满足患者的临床需求，生物制品临床部起草了本指导原则。

二、起草过程

起草人员梳理了国内外间充质干细胞防治移植物抗宿主病的临床研究、诊疗指南等，完成了初稿，经中心内部征求意见、技委会讨论，形成了指导原则对外征求意见版。

三、起草思路

本指导原则并非直接借鉴国外已发布的指导原则，主要围绕临床试验的考虑及建议进行阐述，申办者可以依据研发目的在开展间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验时参考。

四、主要内容

本指导原则主要分为3个部分，分别为概述、临床试验考虑、与监管机构的沟通。本指导原则主要提出临床试验应重点考虑的因素，更多细节申办者可以及时与监管机构沟通。适用于以注册为目的的药物研发，其他临床研究也可参考。

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